Neurovive IP Part 1 (Swe)

Posted: 30 July, 2019 in Published Investment Calls

En sammanställning kring vad jag hittills vaskat fram från Neurovive i patentliteraturen:

1. (WO2018091633) LIVER PRODRUGS OF MITOCHONDRIAL PROTON IONOPHORES

Delar lite fundamentala beskrivningar. Maskinöversättning till svenska gör att texten knappt är duglig, men ej perfekt, med avseende på språkkvalitet:

Lever prodroger av mitokondriella proton jonoforer

Uppfinningens område

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya lever metaboliseras prodrugs av mitokondriella pro-ton jonoforer (protonophores). Dessa föreningar klyvs från en inaktiv icke-koppling form i levern för att frigöra milda uncoupling medel som kan orsaka milda mitokondriell koppling, med potential vid behandling av alkoholfria steatohepatit (NASH) och / alkoholfria fettlever (NAFLD). Uppfinningen hänför sig också till deras användning inom medicinen, särskilt vid behandling av alkoholfria fettlever (NAFLD) och alkoholfria steatohepatit (NASH). Uppfinningen hänför sig även till den specifika användningen av salicylanilid inom medicinen, särskilt vid behandling av alkoholfria fettlever (NAFLD) och alkoholfria steatohepatit (NASH).

Uppfinningens bakgrund

Alkoholfri fettlever (NAFLD) påverkar upp till 30% av världens befolkning och är ett viktigt steg mot utvecklingen av alkoholfri steatohepatitis (NASH). Försök att minska förekomsten av NAFLD med farmakologiska medel har mötts med begränsad framgång.

Alkoholfri fettlever (NAFLD) är den vanligaste orsaken till remiss till kliniker lever och dess progressiva form alkoholfri steatohepatitis (NASH), kan leda till skrumplever och i slutstadiet leversjukdom. Mitokondriella protonophores, såsom dinitrofenol (DNP) har länge varit kända för att främja viktminskning och slag markörer av NAFLD och NASH i prekliniska modeller. Men trots sin potential, deras utveckling har varit begränsad på grund av deras giftighet. Syftet med denna studie var att undersöka en ny klass av lever riktade protonophores för in vitro koppling aktivitet och lämplighet som potentiell behandling av NAFLD och Nash.

Mitokondriella proton jonoforer eller uncouplers, såsom 2,4 dinitrofenol (DNP), har länge varit kända för att främja viktminskning. Men säkerhetsproblem ledde till att det är en av de första medlen förbjudna av FDA. Akut administrering av 20-50 mg / kg kroppsvikt kan vara dödliga (Hsaio et al, 2005 Clin Toxicol (Phila) 43 (4):.. 281-285), med den stora akut toxicitet kommer från hypertermi, genom frånkoppling i muskel vävnad (Simkins, 1937 J Am Med Assoc 108:. 21 10-21 17 ). Kronisk toxicitet kan inkludera Cata-racts, benmärg, CNS och CVS biverkningar (Public Health Service, US Department of Health and Human Services (1995). “Toxikologisk Profil dinitrofenoler”.

Myndigheten för giftiga ämnen och Disease Registry) (Bushke 1947 American Journal of Ophthalmology Volym 30, Issue 1 1 november 1947, sidorna 1356-1368).

Både DNP i dricksvatten (Goldgof et al, 2014 J Biol Chem 2014 jul 1 1; 289 (28):.. 19.341-19.350 ) och formuleringar med kontrollerad frisättning av DNP har visats ha potential vid behandling av NAFLD och besläktade sjukdomar. Dagliga administreringar omvända NAFLD, insulinresistens, T2D, NASH, och leverfibros hos råttor utan detekterbar toxicitet (Perry et al, 2015 Science 2015 mar 13; 347 (6227):.. 1253-1256). Emellertid denna behandling krävs mycket noggrann övervakning och dosjustering för att bibehålla plasmakoncentrationer av DNP i intervallet 1-5uM och undvika toxicitet.

Andra uncouplers har också visat sig lovande, såsom salsalat, som sågs för att stimulera brun fettvävnad andning oberoende av UCP1 (Smith et al, 2016, Diabetes 2016 Nov; 65 (1 1).: 3352-3361 ).

Enkla eter prodrugs av DNP har också beskrivits (WO2015 / 031.598).

Salicylanilid, även känd som 2-hydroxi- / V-fenylbensamid, används som ett topiskt antifungalt och fungicid (US 2.485.339). Substituerade salicylanilider, har visat sig ha frånkoppling aktivitet (se S13 i Terada 1990 Environ Health Perspect 1990 juli, 87:. 213-218). Emellertid har den stora majoriteten av terapeutisk utveckling (särskilt som antihelminthics) varit på substituerade salicylanilider (såsom S13, niclosamine, oxi-clozanide och rafoxanid), som har utvecklats som antihelminthic läkemedel (Swan Jl S.Afr.vet.Ass. ( 1999) 70 (2): 61-70).

Vi har upptäckt att en effektiv lever riktad frisättning av protonophores kan genereras via en fosfat prodrug kemi där klyvningsmekanismen utlöses av metabola enzymer betydligt vanligare i levern. Det är fördelaktigt att rikta protonophore delen och frikopplande aktivitet till levern, vilket leder till en positiv effekt på levermetabolism, NAFLD eller NASH, kontra aktiviteten i andra organ, vilket kan leda till toxicitet (såsom hypertermi).

Vi har också upptäckt att salicylanilid är en potent, låg toxicitet protonophore med lämpliga egenskaper och har en betydande potential för behandling av NASH och / eller NAFLD, diabetes och / eller viktförlust. I synnerhet, har det hög permeabilitet, oral biotillgänglighet och är naturligt leverinriktade efter oral dosering. Dessa egenskaper är alla fördelaktiga för ett medel för behandling av NAFLD eller NASH, speciellt med avseende på fokuserings exponering till målorganen och minska toxicitet för andra organ. Sålunda, i vissa av föreningarna enligt uppfinningen, är den salicylanilid strukturen en del av strukturen.

Dessutom kan icke-nitro innehållande protonophore molekyldelar vara fördelaktigt eftersom de kan leda till en minskning i toxicitet, såsom en reduktion i utvecklingen av grå starr.

Följaktligen finns det ett behov av att tillhandahålla lever riktade prodroger av proton jonoforer med förbättrade egenskaper för att behandla NAFLD och / eller NASH.

Beskrivning av uppfinningen

Föreliggande uppfinning beskriver leverinriktade prodrugs av protonophores. Dessa har ingen eller begränsad koppling på landets doseras tillstånd, men klyvs av leverenzymer, såsom de som finns i mikrosomer att generera aktiva uncouplers.

En fördel med föreningarna enligt uppfinningen är därför deras reducerad frikopplande aktivitet i den doserade tillstånd kontra formen frigörs efter levermetabolism.

En annan fördel med föreningarna enligt uppfinningen är deras förbättrade tolerabilitet. Andra fördelar innefattar ökad levermetabolism och minskad plasma eller muskelmetabolism.

Länk till källdata:

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018091633&recNum=1&maxRec=114&office=&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&queryString=FP%3A%28Neurovive%29&tab=PCTDescription

Not: Fler delar följer

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s