Neurovive IP part 3A (Swe)

Posted: 30 July, 2019 in Published Investment Calls

Neurovive IP part 3 A

Patentansökan US20170105961 Novel Cell-Permeabla Succinat Föreningar (Neurovive)

Sammanfattning: En smart patentansökan där Neurovive kombinerat ihop flera succinat analoger i samma molekyl. Texten innehåller också väldigt mycket grundläggande fakta så den var väldigt trevlig för undertecknad åtminstone.

UPPFINNINGENS OMRÅDE

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya cellgenomsläppliga succinater och cellpermeabla prekursorer av succinat för att öka ATP-produktionen i mitokondrierna. Huvuddelen av ATP produceras och utnyttjas i den eukaryotiska cellen härstammar från mitokondriell oxidativ fosforylering, en process, till vilken högenergielektroner tillhandahålls av Krebs cykel. Inte alla Krebs cykelmellanprodukter är lätt permeabel för cellmembranet, en av dem är succinat. Tillhandahållandet av de nya cellpermeabla succinater planeras för att tillåta passage över det cellulära membranet och sålunda cellpermeabla succinater kan användas för att öka mitokondriella ATP-utgång.

Dessutom tillhandahåller föreliggande uppfinning också för cellpermeabla succinater eller ekvivalenter till succinater som förutom att vara cellpermeabla och frigöra succinat i cytosolen är också potentiellt kunna ge ytterligare energi till organismen av de hydrolytiska produkter som härrör från antingen kemisk eller enzymatisk hydrolys av succinat-derivat.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även förfaranden för framställning av föreningar enligt uppfinningen som har förbättrade egenskaper för användning i medicin och / eller i kosmetika. Synnerhet är föreningarna enligt uppfinningen användbara vid förebyggande eller behandling av mitokondrier relaterade störningar, för att bibehålla normal mitokondriefunktion, öka mitokondriell funktion, dvs producerar mer ATP än normalt, eller vid återställande av defekter i den mitokondriella andningsorganen.

UPPFINNINGENS BAKGRUND

Mitokondrier är organeller i eukaryota celler. De genererar de flesta av cellens tillförsel av adenosintrifosfat (ATP), som används som energikälla. Sålunda, mitokondrier är oumbärliga för energiproduktion, för överlevnaden av eukaryota celler och för korrekt cellfunktion. Förutom att leverera energi, mitokondrier är involverad i ett antal andra processer, såsom cellsignalering, cellulär differentiering, celldöd samt kontroll av cellcykeln och celltillväxt. I synnerhet mitokondrier är avgörande regulatorer av cell apoptos och de spelar också en viktig roll i flera former av icke-apoptotisk celldöd såsom nekros.

Under senare år har många artiklar har publicerats som beskriver mitokondriella bidrag till en mängd olika sjukdomar. Vissa sjukdomar kan orsakas av mutationer eller deletioner i det mitokondriella eller nukleära genomet, medan andra kan orsakas av primär eller sekundär försämring av den mitokondriella andningssystemet eller andra mekanismer relaterade till mitokondriell dysfunktion. För närvarande finns det ingen tillgänglig behandling som kan bota mitokondriella sjukdomar.

Med tanke på den erkända betydelsen av att bibehålla eller återställa en normal mitokondriefunktion eller att förbättra cellens energiproduktion (ATP), finns det ett behov av att utveckla föreningar som har följande egenskaper: Cell permeabilitet av moder, förmågan att frigöra intracellulärt succinat eller en prekursor av succinat, låg toxicitet hos moderföreningen och godkänt produkter, och fysikalisk-kemiska egenskaper som är förenliga med administrering till en patient.

Succinat föreningar har framställts som proläkemedel för andra aktiva medel, till exempel WO 2002/28345 beskriver bärnstenssyra-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) ester, bämstensyra dibutyryloxymethyl ester och bärnstenssyra-bis- (1-butyryloxietyl) ester. Dessa föreningar framställes som medel för att leverera formaldehyd, och syftar till olika medicinska användningar av de nuvarande föreningar.

Tidigare kända föreningar innefattar WO9747584, som beskriver en rad polyol succinater.

I det givna exemplet däri, Y är en H eller alkylgrupp. Varje succinat föreningen innehåller multipla succinat grupper kopplade genom en grupp med strukturen C (Y) -C (Q), och varje estersyra därför direkt kopplad till en grupp innehållande minst två kolatomer i form av en etylgrupp O-C -C. Varje förening som beskrivs innehåller mer än en succinat-del, och succinat-delen är inte skyddas av en enhet med typ O-C-X, där X är en heteroatom.

En mitokondriell sjukdom kan ärvas eller kan bero på spontana mutationer, som leder till förändrade funktioner hos proteinerna eller RNA-molekyler som normalt är bosatta i mitokondrierna.

Många sjukdomar har visat sig involvera en mitokondriell brist, såsom en komplex I, II, III eller IV-brist eller en enzymbrist som t.ex. pyruvatdehydrogenas brist. Dock är bilden komplex och många faktorer kan vara inblandade i sjukdomar.

Hittills inga botande behandlingar finns tillgängliga. De enda behandlingar som är tillgängliga är sådana som kan lindra symtomen och fördröja utvecklingen av sjukdomen. I enlighet därmed, resultaten av föreliggande uppfinnare och beskrivits häri är mycket viktiga eftersom de visar den fördelaktiga effekten av cell permeabla föreningar med bärnstenssyra på energiproduktion i mitokondrierna.

Dessutom, i jämförelse med kända succinat prodroger (såsom t.ex. nämns i WO 97/47584 ), visar de förbättrade egenskaper för behandling av dessa och relaterade sjukdomar, däribland bättre cellpermeabilitet, längre halveringstid i plasma, minskad toxicitet, ökad energi frisättning till mitokondrier, och förbättrad formulering (på grund av förbättrade egenskaper innefattande ökad löslighet). I vissa fall, är föreningarna också oralt biotillgängliga, vilket möjliggör enklare administrering.

Således de fördelaktiga egenskaperna hos föreningen enligt uppfinningen kan innefatta en eller flera av följande:

Ökad cell permeabilitet

Längre halveringstid i plasma

minskad toxicitet

Ökad energi utsläpp till mitokondrier

förbättrad formulering

ökad löslighet

Ökad oral biotillgänglighet

Ökad cell permeabilitet

Längre halveringstid i plasma

minskad toxicitet

Ökad energi utsläpp till mitokondrier

förbättrad formulering

ökad löslighet

Ökad oral biotillgänglighet

Tillhandahåller föreliggande uppfinning föreningen enligt uppfinningen för användning som ett läkemedel, i synnerhet vid behandling av cellulär energi (ATP) -brist.

En förening enligt uppfinningen kan användas vid behandling av komplex I försämring, antingen dysfunktion av komplexet självt eller något tillstånd eller sjukdom som begränsar tillförseln av NADH till Complex I, t ex dysfunktion av Krebs cykel, glykolys, beta-oxidation, pyruvat metabolism och även transport av glukos eller andra komplexa-i-relaterade substrat).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande för behandling av mitokondriella komplexa I- relaterade störningar såsom, men inte begränsat till, Leigh syndrom, Lebers ärftlig optisk neuropati (LHON), MELAS (mitokondriell encefalomyopati, mjölksyra acidos, och stroke-liknande episoder) och MERRF ( myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer), som innefattar administrering till en individ i behov därav av en effektiv mängd av föreningen enligt uppfinningen.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även användningen av föreningen enligt uppfinningen för tillverkning av ett läkemedel för behandling av läkemedelsinducerad mjölksyraacidos.

En förening enligt uppfinningen kan också vara användbara i alla tillstånd där extra energi produktion potentiellt skulle vara fördelaktigt, såsom, men inte begränsat till, förlängd kirurgi och intensivvård.

mitokondrier

Mitokondrier är organeller i eukaryota celler, populärt kallad ”Powerhouse” i cellen. En av deras primära funktioner är oxidativ fosforylering. Molekylen adenosintrifosfat (ATP) fungerar som en energi ”valuta” eller energibärare i cellen, och eukaryota celler härleda delen av sin ATP från biokemiska processer som utförs av mitokondrier. Dessa biokemiska processer innefattar citronsyracykeln (trikarboxylsyracykeln, eller Krebs cykel), som alstrar reducerad nikotinamidadenindinukleotid (NADH) från oxiderad nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD + ) och reducerades flavinadenindinukleotid (FADH2) från oxiderad flavin adenin dinukleotid (FAD), såväl som oxidativ fosforylering, under vilken NADH och FADH2 oxideras tillbaka till NAD <+> och FAD.

Elektronerna som frigörs genom oxidation av NADH är shuttled en serie av proteinkomplex (komplex I, komplex II, komplex III, och Komplex IV) känd som andningskedjan. Oxidation av succinat inträffar på Complex II (succinatdehydrogenas komplex) och FAD är en prostetisk grupp i enzymkomplexet succinatdehydrogenas (komplex II). De respiratoriska komplexen är inbäddade i det inre membranet hos mitokondrien. Komplex IV, vid slutet av kedjan, överför elektronerna till syre, som reduceras till vatten. Den energi som frigörs som dessa elektroner färdas komplexen används för att generera en proton gradient över det inre membranet i mitokondrien, vilket skapar en elektrokemisk potential över det inre membranet. En annan proteinkomplex, komplex V (som inte är direkt förknippade med Komplex I, II, III och IV) använder den energi som lagras av den elektrokemiska gradienten för att konvertera ADP till ATP.

Citronsyracykeln och oxidativ fosforylering föregås av glykolysen, i vilken en molekyl av glukos bryts ned till två molekyler pyruvat, med nettoproduktion av två molekyler ATP per molekyl av glukos. De pyruvat molekylerna ange sedan mitokondrierna, där de fullständigt oxiderade till CO 2 och H 2 O via oxidativ fosforylering (den totala processen är känd som aerob respiration). Den fullständiga oxidationen av de två pyruvat molekyler till koldioxid och vatten ger omkring åtminstone 28-29 molekyler ATP, utöver de 2 molekyler ATP genereras genom att transformera glukos i två pyruvat molekyler. Om syre inte är tillgänglig, inte pyruvat molekylen inte komma in i mitokondrierna, utan omvandlas till laktat, i färd med anaerob respiration.

Den totala netto utbytet per glukosmolekyl är således approximativt minst 30-31 ATP-molekyler. ATP används för att driva, direkt eller indirekt, nästan alla andra biokemisk reaktion i cellen. Således är de extra (approximativt) åtminstone 28 eller 29 molekyler ATP bidragit genom oxidativ fosforylering under aerob respiration är kritiska för en väl fungerande cellen. Syrebrist förhindrar aerob respiration och kommer att resultera i en eventuell död nästan all aerob; några organismer, såsom jäst, kan överleva användning av antingen aerob eller anaerob respiration.

När celler i en organism är temporärt berövas syre, är anaerob respiration utnyttjas tills syre blir återigen tillgänglig eller cellen dör. Pyruvat genereras under glykolys omvandlas till laktat under anaerob respiration. Uppbyggnaden av mjölksyra tros vara ansvarig för muskeltrötthet under intensiva perioder av aktivitet, då syre inte kan levereras till muskelcellerna. När syre blir tillgänglig igen, är laktat omvandlas tillbaka till pyruvat för användning i oxidativ fosforylering.

Mitokondriell dysfunktion bidrar till olika sjukdomstillstånd. Vissa mitokondriella sjukdomar beror på mutationer eller deletioner i det mitokondriella genomet eller kärnkraft. Om en tröskel andelen mitokondrier i cellen är defekta, och om en tröskel andel av sådana celler i en vävnad har defekta mitokondrier, kan symptom på vävnad eller organdysfunktion resultera. Praktiskt taget vilken som helst vävnad kan påverkas, och en stor mängd olika symptom kan vara närvarande, beroende på i vilken utsträckning olika vävnader är inblandade.

Användning av föreningarna enligt uppfinningen

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas i alla situationer där en förstärkt eller återställas energiproduktion (ATP) önskas. Exempel är t ex i alla kliniska tillstånd där det finns en potentiell nytta av ökad mitokondriell ATP-produktion eller ett återställande av mitokondriefunktion, såsom i återställandet av läkemedelsinducerad mitokondriell dysfunktion eller mjölksyraacidos och behandling av cancer, diabetes, akut svält , endotoxemi, sepsis, reducerad hörsel synskärpa, systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och multiorgansvikt. Föreningarna kan även vara användbara efter hypoxi, ischemi, stroke, myokardinfarkt, akut angina, en akut njursvikt, koronarkärlsocklusion, förmaksflimmer och vid förebyggande eller begränsningar av reperfusionsskador.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s