Neurovive IP part 3B (Swe)

Posted: 30 July, 2019 in Published Investment Calls

Patentansökan US20170105961 Novel Cell-Permeabla Succinat Föreningar (Neurovive)

Sammanfattning: Listade sjukdomar potentiellt aktuella för uppfinningen (dvs Neurovives molekyler claimade i ansökningen) och väldigt mycket specificerad information. Denna är funnen längre in i ansökningen. Efter att läst detta känns det lite som ett kvitto på att Neurovive verkligen är seriöst kompetenta. Kul.

Källdata:

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US195163025&recNum=17&office=&queryString=Neurovive&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&maxRec=132

Citat:

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas i förebyggande eller behandling en mitokondrier relaterad sjukdom vald från följande:

Alpers sjukdom (Progressive Infantile Poliodystrophy)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

Autism

Barth syndrom (Lethal Infantile kardiomyopati)

Beta-oxidationsprodukter Defekter

Bioenergetisk metabolism deficency

Karnitin-Acyl-karnitin brist

karnitinbrist

Kreatin Deficiency Syndromes (Cerebral Kreatin bristSyndromes (CCDS) inkluderar: Guanidinoaceteate Methyltransferase Deficiency (GAMT Deficiency), L-arginin: Glycin Amidinotransferase Deficiency (AGAT Deficiency) och SLC6A8-Related kreatin Transporter Deficiency (SLC6A8 Deficiency).

Q10 Deficiency

Komplex I brist (NADH dehydrogenas (NADH-CoQ reduktas) brist)

Komplex II Deficiency (succinat dehydrogenas-brist)

Komplex III Deficiency (ubikinon-cytokrom c-oxidoreduktas-brist)

Komplex IV Deficiency / COX Deficiency (cytokrom c oxidas-brist orsakas av en defekt i komplex IV i andningskedjan)

Komplex V Deficiency (ATP-syntas-brist)

COX Deficiency

CPEO (kronisk progressiv extern oftalmoplegi Syndrome)

CPT I brist

CPT II Brist

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA)

Glutarsyra Aciduria Typ II

KSS (Kearns-Sayre syndrom)

Mjölksyra

LCAD (långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

LCHAD

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy)

LHON (Lebers ärftlig optisk neuropati)

Luft Disease

MCAD (Medium-Chain Acyl-CoA-dehydrogenas-brist)

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och Stroke som episoder)

MERRF (myoklonisk epilepsi och Ragged-Red Fiber sjukdom)

MIRAS (Mitochondrial Recessivt Ataxi Syndrome)

mitochondrial cytopatin

Mitochondrial DNA Utarmning

Mitokondriell encefalopati ingår: encefalomyopati, Encephalomyelopathy

mitochondrial myopati

MNGIE (Myoneurogastointestinal Disorder och encefalopati)

NARP (neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa)

Neurodegenerativa sjukdomar förknippade med Parkinsons, Alzheimers eller Huntingtons sjukdom

pearson Syndrome

Pyruvatkarboxylas Deficiency

Pyruvat dehydrogenasbrist

POLG Mutationer

Andningskedjan Brister

SCAD (kortkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

SCHAD (Short Chain L-3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas (SCHAD) brist, även hänvisad till som 3-hydroxi Acyl CoA dehydrogenasbrist HADH

VLCAD (Mycket långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

Diabetes

akut svält

endotoxemi

Sepsis

Systemisk inflammation responssyndrom (SIRS)

organsvikt Multiple

Alpers sjukdom (Progressive Infantile Poliodystrophy)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

Autism

Barth syndrom (Lethal Infantile kardiomyopati)

Beta-oxidationsprodukter Defekter

Bioenergetisk metabolism deficency

Karnitin-Acyl-karnitin brist

karnitinbrist

Kreatin Deficiency Syndromes (Cerebral Kreatin bristSyndromes (CCDS) inkluderar: Guanidinoaceteate Methyltransferase Deficiency (GAMT Deficiency), L-arginin: Glycin Amidinotransferase Deficiency (AGAT Deficiency) och SLC6A8-Related kreatin Transporter Deficiency (SLC6A8 Deficiency).

Q10 Deficiency

Komplex I brist (NADH dehydrogenas (NADH-CoQ reduktas) brist)

Komplex II Deficiency (succinat dehydrogenas-brist)

Komplex III Deficiency (ubikinon-cytokrom c-oxidoreduktas-brist)

Komplex IV Deficiency / COX Deficiency (cytokrom c oxidas-brist orsakas av en defekt i komplex IV i andningskedjan)

Komplex V Deficiency (ATP-syntas-brist)

COX Deficiency

CPEO (kronisk progressiv extern oftalmoplegi Syndrome)

CPT I brist

CPT II Brist

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA)

Glutarsyra Aciduria Typ II

KSS (Kearns-Sayre syndrom)

Mjölksyra

LCAD (långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

LCHAD

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy)

LHON (Lebers ärftlig optisk neuropati)

Luft Disease

MCAD (Medium-Chain Acyl-CoA-dehydrogenas-brist)

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och Stroke som episoder)

MERRF (myoklonisk epilepsi och Ragged-Red Fiber sjukdom)

MIRAS (Mitochondrial Recessivt Ataxi Syndrome)

mitochondrial cytopatin

Mitochondrial DNA Utarmning

Mitokondriell encefalopati ingår: encefalomyopati, Encephalomyelopathy

mitochondrial myopati

MNGIE (Myoneurogastointestinal Disorder och encefalopati)

NARP (neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa)

Neurodegenerativa sjukdomar förknippade med Parkinsons, Alzheimers eller Huntingtons sjukdom

pearson Syndrome

Pyruvatkarboxylas Deficiency

Pyruvat dehydrogenasbrist

POLG Mutationer

Andningskedjan Brister

SCAD (kortkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

SCHAD (Short Chain L-3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas (SCHAD) brist, även hänvisad till som 3-hydroxi Acyl CoA dehydrogenasbrist HADH

VLCAD (Mycket långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

Diabetes

akut svält

endotoxemi

Sepsis

Systemisk inflammation responssyndrom (SIRS)

organsvikt Multiple

Med hänvisning till uppgifter från web-sida United Mitochondrial Disease Foundation (www.umdf.org), är några av de ovan nämnda sjukdomarna som diskuteras mer i detalj i följande:

Komplex I-brist: Inside mitokondrien är en grupp av proteiner som bär elektroner längs fyra kedjereaktioner (Anläggningar I-IV), vilket resulterar i energiproduktionen. Denna kedja kallas Electron transportkedjan. En femte grupp (komplex V) samman ut ATP. Tillsammans, elektrontransportkedjan och ATP-syntas bildar andningskedjan och hela processen är känd som oxidativ fosforylering eller OXPHOS.

Komplex I det första steget i denna kedja, är den vanligaste platsen för mitokondriella abnormiteter, vilket motsvarar så mycket som en tredjedel av andningskedjan brister. Ofta presenterar vid födseln eller tidig barndom, är komplex I brist vanligtvis en progressiv neurodegenerativ sjukdom och är ansvarig för en rad olika kliniska symptom, särskilt i organ och vävnader som kräver höga energinivåer, såsom hjärna, hjärta, lever och skelettmuskler . Ett antal specifika mitokondriella sjukdomar har associerats med komplexa I brist inklusive: Lebers ärftlig optikusneuropati (LHON), MELAS, MERRF och Leigh syndrom (LS). MELAS står för (mitokondriell encefalomyopati, mjölksyraacidos och stroke-liknande episoder) och MERRF står för myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer.

LHON kännetecknas av blindhet som inträffar i genomsnitt mellan 27 och 34 års ålder; blindhet kan utvecklas i båda ögonen samtidigt, eller sekventiellt (ett öga kommer att utveckla blindhet, följt av det andra ögat två månader senare i genomsnitt). Andra symtom kan också förekomma, såsom hjärtfel och neurologiska komplikationer.

Det finns tre huvudsakliga typer av komplex I brist:

i) Fatal infantil multisystem störning-kännetecknas av dålig muskeltonus, försenad utveckling, hjärtsjukdom, mjölksyraacidos, och andningssvikt.

ii) myopati (muskelsjukdom), varav det i barndomen eller vuxen ålder, och som kännetecknas av svaghet eller utöva intolerans.

iii) Mitokondriell encefalomyopati (hjärna och muskel sjukdom) -beginning i barndomen eller vuxen ålder och involverar variabla symptomkombinationer som kan innefatta: ögonmuskelförlamning, pigmentformig retinopati (retinala färgförändringar med synförlust), hörselnedsättning, sensorisk neuropati (nervskada involverar sinnesorganen), kramper, demens, ataxi (onormal muskelkoordination), och ofrivilliga rörelser. Denna form av komplex I brist kan orsaka Leigh syndrom och MELAS.

De flesta fall av komplex I brist resultat från autosomal recessiv nedärvning (kombination av defekta nukleära gener från både modern och fadern). Mindre ofta, är störningen matern ärvda eller sporadisk och den genetiska defekten är i mitokondrie-DNA.

Behandling: Som med alla mitokondriella sjukdomar, finns det för närvarande inget botemedel mot Complex I brist. En mängd olika behandlingar, som kan vara eller inte vara effektiva, kan inkludera sådana metaboliska terapier som: riboflavin, tiamin, biotin, co-enzym Q10, karnitin och ketogen diet. Terapier för infantila multi formen har misslyckats.

Den kliniska förloppet och prognosen för Complex I patienter är mycket varierande och kan bero på den specifika genetiska defekt, ålder debut, organ som deltar, och andra faktorer.

Complex III Brist: Symptomen inkluderar fyra stora former:

i) Fatal infantil encefalomyopati, medfödd mjölksyraacidos, hypotoni, dystrofisk poser, kramper och koma. Ragged röda fibrer i muskelvävnaden är vanliga.

ii) encefalomyopatier av senare debut (barndom till vuxenlivet): olika kombinationer av svaghet, kortväxthet, ataxi, demens, hörselnedsättning, sensorisk neuropati, pigment retinopati, och pyramidala tecken. Trasiga röda fibrer är vanliga. Möjlig mjölksyraacidos.

iii) Myopati, med träningsintolerans utvecklas till fast svaghet. Trasiga röda fibrer är vanliga. Möjlig mjölksyraacidos.

iv) infantil histiocytoid kardiomyopati.

Komplex IV Brist / COX Brist: Symptomen inkluderar två stora former:

1. encefalomyopati: Typiskt normala för de första sex till tolv månaderna i livet och sedan visa utvecklings regression, ataxi, laktacidos, optisk atrofi, oftalmoplegi, nystagmus, dystoni, pyramidala tecken, och andningsproblem. Frekventa anfall. Kan orsaka Leigh syndrom

2. Myopati: Två huvudvarianter:

1. Fatal infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningssvikt och njurproblem.

2. Godartad infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningsproblem, men (om barnet överlever) följt av spontan förbättring.

1. encefalomyopati: Typiskt normala för de första sex till tolv månaderna i livet och sedan visa utvecklings regression, ataxi, laktacidos, optisk atrofi, oftalmoplegi, nystagmus, dystoni, pyramidala tecken, och andningsproblem. Frekventa anfall. Kan orsaka Leigh syndrom

2. Myopati: Två huvudvarianter:

1. Fatal infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningssvikt och njurproblem.

2. Godartad infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningsproblem, men (om barnet överlever) följt av spontan förbättring.

KSS (Kearns-Sayre syndrom): KSS är en långsamt fortskridande multisystem mitokondriell sjukdom som ofta börjar med hängande ögonlock (ptos). Andra ögonmusklerna så småningom bli inblandade, vilket resulterar i förlamning av ögonrörelser. Degeneration av näthinnan orsakar oftast svårt att se i svagt upplysta miljöer.

KSS kännetecknas av tre huvuddrag:

typisk debut före 20 års ålder men kan förekomma i barndomen eller vuxen ålder

förlamning av specifika ögonmusklerna (kallas kronisk progressiv extern oftalmoplegi-CPEO)

degeneration av näthinnan som orsakar onormal ansamling av pigmenterat (färgad) material (pigment retinopati).

typisk debut före 20 års ålder men kan förekomma i barndomen eller vuxen ålder

förlamning av specifika ögonmusklerna (kallas kronisk progressiv extern oftalmoplegi-CPEO)

degeneration av näthinnan som orsakar onormal ansamling av pigmenterat (färgad) material (pigment retinopati).

Dessutom kan en eller flera av följande villkor är närvarande:

block av elektriska signaler i hjärtat (hjärtledningsdefekter)

förhöjd cerebrospinalvätska protein

inkoordination av rörelser (ataxi).

block av elektriska signaler i hjärtat (hjärtledningsdefekter)

förhöjd cerebrospinalvätska protein

inkoordination av rörelser (ataxi).

Patienter med KSS kan också ha sådana problem som dövhet, demens, nedsatt njurfunktion, och muskelsvaghet. Endokrina abnormiteter inklusive tillväxthämning, kortväxthet, eller diabetes kan också vara uppenbar.

KSS är en sällsynt sjukdom. Det är oftast orsakas av en enda stor deletion (förlust) av genetiskt material inom DNA hos mitokondrier (mtDNA), snarare än i DNA i cellkärnan. Dessa deletioner, av vilka det finns mer än 150 arter, vanligtvis uppstår spontant. Mindre ofta, är mutationen överförs av mamman.

Som med alla mitokondriella sjukdomar, det finns inget botemedel för KSS.

Behandlingar bygger på de typer av symptom och organ som deltar, och kan omfatta: Coenzym Q10, insulin för diabetes, hjärt droger och en pacemaker som kan vara livräddande. Kirurgiska ingrepp för hängande ögonlock kan övervägas, men bör utföras av specialister inom ögon kirurgiska centra.

KSS är långsamt progressiv och prognosen varierar beroende på svårighetsgrad. Döden är vanligt i den tredje eller fjärde decennium och kan bero på organ systemfel.

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy): Symtom: Kramper, hypotoni, trötthet, nystagmus, dåliga reflexer, äta och sväljningssvårigheter, andningsproblem, dålig motorik, ataxi.

Orsaker: pyruvatdehydrogenas brist, komplex I brist, komplex II-brist, komplex IV / COX-brist, NARP.

Leighs sjukdom är en progressiv neurometabol sjukdom med en allmän debut i barndomen eller barndomen, ofta efter en virusinfektion, men kan även förekomma i tonåren och vuxna. Den kännetecknas på MRI med synligt nekrotiserande (döda eller döende vävnad) lesioner på hjärnan, särskilt i mitthjärnan och hjärnstammen.

Barnet ofta verkar normala vid födseln men vanligtvis börjar visa symptom inom några månader till två års ålder, men tidpunkten kan vara mycket tidigare eller senare. Inledande symptom kan inkludera förlust av grundläggande färdigheter som suger, huvudkontroll, promenader och prata. Dessa kan åtföljas av andra problem såsom irritabilitet, aptitlöshet, kräkningar och kramper. Det kan finnas perioder av kraftig nedgång eller tillfälligt återinförande av vissa funktioner. Så småningom kan barnet också ha hjärta, njure, vision och andningskomplikationer.

Det finns mer än en defekt som orsakar Leigh sjukdom. Dessa inkluderar en pyruvatdehydrogenas (PDHC) brist, och respiratoriska kedjan enzymdefekter-Komplex I, II, IV, och V. Beroende på defekten, sättet för arv kan vara X-bunden dominant (defekt på X-kromosomen och sjukdom vanligtvis inträffar endast för män), autosomal recessiv (ärvd från gener från både modern och fadern), och maternell (från endast moder). Det kan också vara spontan fall som inte ärvs alls.

Det finns inget botemedel för Leigh sjukdom. Behandlingar involverar i allmänhet variationer av vitamin- och kompletterar terapier, ofta i en ”cocktail” kombination, och är endast delvis effektiva. Olika resurs platser inkluderar eventuell användning av: tiamin, coenzym Q10, riboflavin, biotin, kreatin, succinat, och idebenon. Experimentella läkemedel, såsom dikloracetat (DCA) är också prövas i vissa kliniker. I vissa fall kan en särskild kost beställas och måste övervakas av en dietist kunnig i metabola sjukdomar.

Prognosen för Leigh sjukdom är dålig. Beroende på felet individer normalt bo var som helst från ett par år till mitten av tonåren. Dem som diagnostiserats med Leigh-liknande syndrom eller som inte uppvisar symptom förrän i vuxen ålder tenderar att leva längre.

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och stroke-liknande episoder): Symtom: Kort staty, kramper, stroke-liknande episoder med fokuserade neurologiska underskott, återkommande huvudvärk, kognitiv regression, sjukdomsprogression, trasiga röda fibrer.

Orsak: mitokondrie-DNA punktmutationer: A3243G (vanligast)

MELAS-Mitokondriell myopati (muskelsvaghet), encefalopati (hjärna och centrala nervsystemet sjukdom), laktacidos (build-up av en produkt från anaerob respiration), och stroke-liknande episoder (partiell förlamning, partiell synförlust, eller andra neurologiska abnormiteter ).

MELAS är en progressiv neurodegenerativ störning med typisk debut mellan åldrarna 2 och 15, även om det kan förekomma i spädbarnsåldern eller så sent som vuxen ålder. Initiala symptom kan inkludera stroke-liknande episoder, kramper, migrän, och återkommande kräkningar.

Vanligtvis verkar patienten normal under spädbarnstiden, men kortväxthet är vanligt. Mindre vanligt är tidiga barndomen symtom som kan innefatta utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter eller attention-deficit disorder. Träningsintolerans, lem svaghet, hörselnedsättning och diabetes kan också föregå förekomsten av stroke-liknande episoder.

Stroke-liknande episoder, ofta tillsammans med kramper, är kännetecknande symptom på MELAS och orsaka partiell förlamning, förlust av syn och fokala neurologiska defekter. De gradvisa kumulativa effekterna av dessa episoder ofta resulterar i varierande kombinationer av förlust av motorik (tal, rörelse och äta), nedsatt känsel (synförlust och förlust av kropps förnimmelser) och psykisk försämring (demens). MELAS patienter kan också drabbas av ytterligare symtom inklusive: muskelsvaghet, perifer nervfunktion, diabetes, nedsatt hörsel, hjärt- och njurproblem, och matsmältnings avvikelser. Mjölksyra ackumuleras vanligtvis vid höga nivåer i blodet, cerebrospinalvätska, eller båda.

MELAS är maternellt ärvd på grund av en defekt i DNA inom mitokondrier. Det finns minst 17 olika mutationer som kan orsaka MELAS. Den överlägset vanligaste är A3243G mutation, som är ansvarig för omkring 80% av fallen.

Det finns inget botemedel eller specifik behandling för MELAS. Trots att kliniska prövningar inte har visat sin effektivitet, kan allmänna behandlingar inkluderar sådana metabola terapier som: Q10, kreatin, fyllokinon och andra vitaminer och kosttillskott. Läkemedel såsom beslag mediciner och insulin kan krävas för ytterligare symptom management. Vissa patienter med muskelfunktion kan ha nytta av måttlig övervakad träning. I utvalda fall, andra terapier som kan föreskrivas innefattar dikloracetat (DCA) och menadion, även om dessa inte används rutinmässigt på grund av deras potential för att ha skadliga bieffekter.

Prognosen för MELAS är dålig. Normalt är en ålder av dödsfall mellan 10 till 35 år, även om vissa patienter kan leva längre. Döden kan komma som ett resultat av allmän kropps slöseri på grund av tilltagande demens och muskelsvaghet eller komplikationer från andra drabbade organ såsom hjärta eller njurar.

MERRF är en progressiv multisystem syndrom vanligtvis börjar i barndomen, men debut kan förekomma i vuxen ålder. Graden av progression varierar kraftigt. Onset och omfattningen av symptomen kan skilja mellan drabbade syskon.

De klassiska funktionerna i MERRF inkluderar:

Myoklonus (korta, plötsliga ryckningar muskelspasmer) -Den mest karakteristiska symptom

Epileptiska anfall

Ataxi (försämrad koordination)

Trasiga röda fibrer (en karakteristisk mikroskopisk abnormitet observeras i muskelbiopsi av patienter med MERRF och andra mitokondriella sjukdomar) Ytterligare symptom kan inkludera: hörselnedsättning, laktacidos (förhöjd mjölksyranivån i blodet), kortväxthet, träningsintolerans, demens, hjärtfel, ögonabnormiteter och talsvårigheter.

Myoklonus (korta, plötsliga ryckningar muskelspasmer) -Den mest karakteristiska symptom

Epileptiska anfall

Ataxi (försämrad koordination)

Trasiga röda fibrer (en karakteristisk mikroskopisk abnormitet observeras i muskelbiopsi av patienter med MERRF och andra mitokondriella sjukdomar) Ytterligare symptom kan inkludera: hörselnedsättning, laktacidos (förhöjd mjölksyranivån i blodet), kortväxthet, träningsintolerans, demens, hjärtfel, ögonabnormiteter och talsvårigheter.

Även om ett fåtal fall av MERRF är sporadiska de flesta fall matern ärvs på grund av en mutation i mitokondrierna. Den vanligaste MERRF mutationen är A8344G, som stod för över 80% av fallen. Fyra andra mitokondrie-DNA mutationer har rapporterats orsaka MERRF. Medan en mor kommer att överföra sin MERRF mutation till alla hennes avkomma, kan vissa aldrig visa symptom.

Som med alla mitokondriella sjukdomar, det finns inget botemedel mot MERRF. Terapier kan innefatta coenzym Q10, L-karnitin, och olika vitaminer, ofta i en ”cocktail” kombination. Hantering av kramper kräver oftast antiepileptika. Läkemedel för styrning av andra symtom kan också vara nödvändigt.

Prognosen för MERRF varierar mycket beroende på ålder debut, typ och svårighetsgraden av symtomen, organ som deltar, och andra faktorer.

Mitokondrie-DNA Depletion: Symptomen inkluderar tre huvudsakliga former:

1. Medfödd myopati: Neonatal svaghet, hypotoni som kräver assisterad ventilation, möjligt njurdysfunktion. Svår mjölksyraacidos. Prominenta trasiga röda fibrer. Dödsfall på grund av andningssvikt inträffar vanligen före ett års ålder.

2. Infantil myopati: Efter normal tidig utveckling fram till ett år, svaghet visas och förvärras snabbt, vilket leder till andningssvikt och död vanligtvis inom några år.

3. hepatopati: förstorad lever och svårleversvikt, myopati. Svår mjölksyraacidos. Döden är typiskt inom det första året.

Friedreichs ataxi

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA) en autosomal recessiv neurodegenerativa och cardiodegenerative sjukdom som orsakas av minskade nivåer av proteinet frataxin. Frataxin är viktigt för sammansättningen av kluster järn-svavel i mitokondriella respirationskedjan komplex. Uppskattningar av förekomsten av FRDA i USA sträcker sig från 1 i varje 22,000-29,000 personer (se www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) till en i 50.000 personer. Sjukdomen orsakar den progressiva förlusten av motorisk koordination (ataxi) frivilligt och hjärtkomplikationer. Symtomen börjar vanligtvis i barndomen, och sjukdomen förvärras successivt när patienten blir äldre; patienter så småningom bli rullstolsbundna på grund av rörelsehinder.

Förutom medfödda störningar innefattande ärvt defekta mitokondrier, har förvärvat mitokondriell dysfunktion föreslagits att bidra till sjukdomar, särskilt neurodegenerativa störningar som är associerade med åldrande som Parkinsons, Alzheimers, och Huntingtons sjukdomar. Förekomsten av somatiska mutationer i mitokondrie-DNA stiger exponentiellt med åldern; minskad andningskedjan aktivitet finns allmänt i åldrande människor. Mitokondriell dysfunktion är även inblandad i excitotoxicitet, nervskada, cerebrala vaskulära olyckor såsom den associerad med kramper, stroke och ischemi.

Farmaceutiska kompositioner innefattande en förening enligt uppfinningen

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en farmaceutisk komposition innefattande föreningen enligt uppfinningen tillsammans med en eller flera farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel eller bärare.

Föreningen enligt uppfinningen eller en formulering därav kan administreras genom vilken konventionell metod som till exempel, men utan begränsning det kan administreras parenteralt, oralt, topiskt (inklusive buckal, sublingual eller transdermal), via en medicinsk anordning (t ex en stent), genom inhalation eller via injektion (subkutan eller intramuskulär). Behandlingen kan bestå av en enda dos eller ett flertal doser över en tidsperiod.

Behandlingen kan ske genom administrering en gång dagligen, två gånger dagligen, tre gånger dagligen, fyra gånger dagligen etc. Behandlingen kan även ske genom kontinuerlig administrering såsom t.ex. administrering intravenöst för droppe.

Medan det är möjligt för föreningen enligt uppfinningen att administreras ensam, är det föredraget att presentera den som en farmaceutisk formulering, tillsammans med en eller flera acceptabla bärare. Bäraren (bärarna) måste vara ”acceptabel” i den meningen att de är kompatibla med föreningen enligt uppfinningen och inte skadliga för mottagarna därav. Exempel på lämpliga bärare beskrivs mer detaljerat nedan.

Formuleringarna kan lämpligen presenteras i enhetsdoseringsform och kan framställas genom någon av de metoder som är välkända inom tekniken för farmaci. Sådana metoder innefattar steget att bringa den aktiva ingrediensen (förening enligt uppfinningen) med bäraren som utgör en eller flera accessoriska beståndsdelar. I allmänhet framställs formuleringarna genom att enhetligt och intimt förena den aktiva ingrediensen med flytande bärare eller finfördelade fasta bärare eller båda, och sedan, om nödvändigt, forma produkten.

Föreningen enligt uppfinningen kommer normalt att administreras intravenöst, oralt eller genom någon parenteral väg, i form av en farmaceutisk formulering innefattande den aktiva beståndsdelen, eventuellt i form av ett icke-toxiskt organiskt, eller oorganiskt, syra-, eller bas, tillsats salt, i en farmaceutiskt acceptabel doseringsform. Beroende på störningen och patienten som skall behandlas, såväl som administrationsvägen, kan kompositionerna administreras i varierande doser.

De farmaceutiska kompositionerna måste vara stabila under betingelserna för tillverkning och lagring; sålunda, företrädesvis bör bevaras mot kontaminerande verkan av mikroorganismer såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösningsmedel eller dispersionsmedium innehållande exempelvis vatten, etanol, polyol (t.ex. glycerol, propylenglykol och flytande polyetylenglykol), vegetabiliska oljor och lämpliga blandningar därav.

Till exempel, kan föreningen enligt uppfinningen också administreras oralt, buckalt eller sublingualt i form av tabletter, kapslar, ovuler, elixir, lösningar eller suspensioner, som kan innehålla smak- eller färgämnen, för omedelbar, fördröjd eller reglerad frisättningsapplikationer.

Formuleringar i enlighet med föreliggande uppfinning lämpliga för oral administrering kan presenteras som diskreta enheter, såsom kapslar, oblatkapslar eller tabletter, vardera innehållande en förutbestämd mängd av den aktiva ingrediensen; som ett pulver eller granuler; som en lösning eller en suspension i en vattenhaltig vätska eller en icke-vattenhaltig vätska; eller som en olja-i-vatten vätskeemulsion eller en vatten-i-olja-emulsion. Den aktiva ingrediensen kan också presenteras som en bolus, elektuarium eller pasta.

Lösningar eller suspensioner av föreningen enligt uppfinningen som är lämplig för oral administrering kan också innehålla hjälpämnen, t ex N, N-dimetylacetamid, dispergeringsmedel, t.ex. polysorbat 80, ytaktiva medel, och solubiliseringsmedel, t ex polyetylenglykol, Phosal 50 PG (som består av fosfatidylkolin, soja-fettsyra syror, etanol, mono / diglycerider, propylenglykol och askorbylpalmitat). Beredningarna enligt föreliggande uppfinning kan även vara i form av emulsioner, varvid en förening enligt formel (I) kan vara närvarande i en vattenhaltig oljeemulsion. Oljan kan vara vilken olja-liknande substans, såsom t ex sojabönolja eller safflorolja, med medellång kedja triglycieride (MCT-olja), såsom t ex kokosnötolja, palmolja etc eller kombinationer därav.

Tabletter kan innehålla hjälpämnen, såsom mikrokristallin cellulosa, laktos (t.ex. laktosmonohydrat eller laktos vattenfritt), natriumcitrat, kalciumkarbonat, dibasiskt kalciumfosfat och glycin, butylerad hydroxitoluen (E321), krospovidon, hypromellos, sprängmedel, såsom stärkelse (företrädesvis majs-, potatis- eller tapiokastärkelse), natriumstärkelseglykollat, kroskarmellosnatrium och vissa komplexa silikater, och granuleringsbindemedel såsom polyvinylpyrrolidon, hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), hydroxi-propylcellulosa (HPC), makrogol 8000, sackaros, gelatin och akacia. Dessutom kan smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearinsyra, glycerylbehenat och talk inkluderas.

En tablett kan framställas genom komprimering eller formning, eventuellt med en eller flera accessoriska beståndsdelar. Komprimerade tabletter kan framställas genom komprimering i en lämplig maskin av den aktiva beståndsdelen i en friflytande form, såsom ett pulver eller granuler, eventuellt i blandning med ett bindemedel (t ex povidon, gelatin, hydroxipropylmetylcellulosa), smörjmedel, inert utspädningsmedel, konserveringsmedel, sprängmedel (t ex natriumstärkelseglykolat, tvärbunden povidon, tvärbunden natriumkarboximetylcellulosa), ytaktivt medel eller dispergeringsmedel. Formade tabletter kan framställas genom formning i en lämplig maskin av en blandning av den pulveriserade föreningen fuktad med ett inert flytande utspädningsmedel. Tabletterna kan eventuellt beläggas eller skåras och kan beredas så att de ger långsam eller reglerad frisättning av den aktiva beståndsdelen däri med användning av exempelvis hydroxipropylmetylcellulosa i varierande proportioner för att tillhandahålla önskad frisättningsprofil.

Fasta kompositioner av en liknande typ kan också användas som fyllmedel i gelatinkapslar. Föredragna hjälpämnen i detta avseende inkluderar laktos, stärkelse, en cellulosa, mjölksocker eller polyetylenglykoler med hög molekylvikt. För vattenhaltiga suspensioner och / eller elixir kan föreningarna enligt uppfinningen kombineras med olika sötningsmedel eller smakämnen, färgande material eller färgämnen, med emulgerings- och / eller suspenderingsmedel och med utspädningsmedel såsom vatten, etanol, propylenglykol och glycerin, och kombinationer därav.

Formuleringar lämpliga för topisk administrering i munnen innefattar pastiller omfattande den aktiva beståndsdelen i en smaksatt bas, vanligtvis sackaros och akacia eller dragant; pastiller innefattande den aktiva ingrediensen i en inert bas, såsom gelatin och glycerin, eller sackaros och akacia; och munvatten innefattande den aktiva ingrediensen i en lämplig flytande bärare.

Farmaceutiska kompositioner anpassade för topisk administrering kan formuleras som salvor, krämer, suspensioner, lotioner, pulver, lösningar, pastor, geler, impregnerade förband, sprayer, aerosoler eller oljor, transdermala anordningar, puder och liknande. Dessa kompositioner kan framställas via konventionella förfaranden som innehåller det aktiva medlet. Sålunda kan de också innefatta kompatibla konventionella bärare och tillsatsmedel, såsom konserveringsmedel, lösningsmedel för att bistå läkemedelspenetrationen, uppmjukande i krämer eller salvor och etanol eller oleylalkohol för lotioner. Sådana bärare kan vara närvarande som från ca 1% upp till ca 98% av kompositionen. Vanligare de kommer att utgöra upp till ca 80% av kompositionen. Som en illustration endast, en kräm eller salva bereds genom blandning av tillräckliga mängder hydrofilt material och vatten, som innehåller från ca 5-10 vikt% av föreningen, i tillräckliga mängder för att framställa en kräm eller salva med önskad konsistens.

Farmaceutiska kompositioner anpassade för transdermal administrering kan presenteras som diskreta plåster avsedda att förbli i intim kontakt med epidermis hos mottagaren under en förlängd tidsperiod. Till exempel, kan det aktiva medlet avges från plåstret genom jontofores.

För ansökningar till externa vävnader, exempelvis mun och hud, kompositionerna företrädesvis appliceras som en topisk salva eller kräm. Vid formulering i en salva, kan det aktiva medlet användas med antingen en paraffinisk eller en med vatten blandbar salvbas.

Alternativt kan det aktiva medlet formuleras i en kräm med en olja-i-vatten-krämbas eller en vatten-i-olja-bas.

För parenteral administrering, är flytande enhetsdosformer framställas med användning av den aktiva ingrediensen och en steril vehikel, exempelvis men utan begränsning vatten, alkoholer, polyoler, glycerin och vegetabiliska oljor, varvid vatten föredrages. Den aktiva ingrediensen, beroende på bäraren och den använda koncentrationen, kan vara antingen kolloidal, suspenderad eller löst i vehikeln. Vid framställning av lösningar kan upplösas den aktiva ingrediensen i vatten för injektion och filtersteriliseras före fyllning i en lämplig flaska eller ampull och försegling.

Med fördel kan medel såsom lokalanestetika, konserveringsmedel och buffrande medel lösas i vehikeln. För att förbättra stabiliteten kan kompositionen frysas efter påfyllning i flaskan och vattnet avlägsnas under vakuum. Det torra lyofiliserade pulvret förseglas därefter i flaskan och en medföljande flaska med vatten för injektion kan tillhandahållas för rekonstituering av vätskan före användning.

Farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning lämpliga för injicerbar användning innefattar sterila vattenhaltiga lösningar eller dispersioner. Vidare kan kompositionerna vara i form av sterila pulver för extempore-beredningen av sådana sterila injicerbara lösningar eller dispersioner. I samtliga fall måste den slutliga injicerbara formen vara steril och måste vara effektivt flytande för enkel spruta.

Parenterala suspensioner framställs på väsentligen samma sätt som lösningar, med undantag av att den aktiva ingrediensen suspenderas i bäraren i stället för att upplösas och att sterilisering ej kan utföras genom filtrering. Den aktiva ingrediensen kan steriliseras genom exponering för etylenoxid före suspendering i den sterila vehikeln. Företrädesvis införlivas ett ytaktivt ämne eller vätmedel i kompositionen för underlättande av enhetlig fördelning av den aktiva beståndsdelen.

Det bör förstås att förutom de ingredienser som särskilt nämnts ovan kan formuleringarna enligt denna uppfinning innefatta andra medel som är konventionella inom tekniken med hänsyn till typen av formulering i fråga, till exempel de som är lämpliga för oral administrering kan inkludera smakämnen. En fackman på området kommer att veta hur man väljer en lämplig formulering och hur man förbereder det (se t.ex. Remingtons Pharmaceutical Sciences 18 Ed. Eller senare). En fackman på området kommer också veta hur man väljer en lämplig administreringssätt och dosering.

Det kommer att inses av en fackman på området att den optimala kvantiteten och fördelningen av individuella doser av en förening enligt uppfinningen kommer att bestämmas av arten och omfattningen av det tillstånd som behandlas, formen, vägen och stället för administrering, och åldern och tillståndet hos den särskilda patient som behandlas och att en läkare i slutändan kommer att avgöra lämpliga doser som ska användas. Denna dosering kan upprepas så ofta som är lämpligt. Om biverkningar utvecklas mängden och / eller frekvensen av doseringen kan ändras eller minskas, i enlighet med normal klinisk praxis.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s