Archive for the ‘Published Investment Calls’ Category

Patentansökan US20170105961 Novel Cell-Permeabla Succinat Föreningar (Neurovive)

Sammanfattning: Listade sjukdomar potentiellt aktuella för uppfinningen (dvs Neurovives molekyler claimade i ansökningen) och väldigt mycket specificerad information. Denna är funnen längre in i ansökningen. Efter att läst detta känns det lite som ett kvitto på att Neurovive verkligen är seriöst kompetenta. Kul.

Källdata:

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US195163025&recNum=17&office=&queryString=Neurovive&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&maxRec=132

Citat:

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas i förebyggande eller behandling en mitokondrier relaterad sjukdom vald från följande:

Alpers sjukdom (Progressive Infantile Poliodystrophy)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

Autism

Barth syndrom (Lethal Infantile kardiomyopati)

Beta-oxidationsprodukter Defekter

Bioenergetisk metabolism deficency

Karnitin-Acyl-karnitin brist

karnitinbrist

Kreatin Deficiency Syndromes (Cerebral Kreatin bristSyndromes (CCDS) inkluderar: Guanidinoaceteate Methyltransferase Deficiency (GAMT Deficiency), L-arginin: Glycin Amidinotransferase Deficiency (AGAT Deficiency) och SLC6A8-Related kreatin Transporter Deficiency (SLC6A8 Deficiency).

Q10 Deficiency

Komplex I brist (NADH dehydrogenas (NADH-CoQ reduktas) brist)

Komplex II Deficiency (succinat dehydrogenas-brist)

Komplex III Deficiency (ubikinon-cytokrom c-oxidoreduktas-brist)

Komplex IV Deficiency / COX Deficiency (cytokrom c oxidas-brist orsakas av en defekt i komplex IV i andningskedjan)

Komplex V Deficiency (ATP-syntas-brist)

COX Deficiency

CPEO (kronisk progressiv extern oftalmoplegi Syndrome)

CPT I brist

CPT II Brist

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA)

Glutarsyra Aciduria Typ II

KSS (Kearns-Sayre syndrom)

Mjölksyra

LCAD (långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

LCHAD

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy)

LHON (Lebers ärftlig optisk neuropati)

Luft Disease

MCAD (Medium-Chain Acyl-CoA-dehydrogenas-brist)

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och Stroke som episoder)

MERRF (myoklonisk epilepsi och Ragged-Red Fiber sjukdom)

MIRAS (Mitochondrial Recessivt Ataxi Syndrome)

mitochondrial cytopatin

Mitochondrial DNA Utarmning

Mitokondriell encefalopati ingår: encefalomyopati, Encephalomyelopathy

mitochondrial myopati

MNGIE (Myoneurogastointestinal Disorder och encefalopati)

NARP (neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa)

Neurodegenerativa sjukdomar förknippade med Parkinsons, Alzheimers eller Huntingtons sjukdom

pearson Syndrome

Pyruvatkarboxylas Deficiency

Pyruvat dehydrogenasbrist

POLG Mutationer

Andningskedjan Brister

SCAD (kortkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

SCHAD (Short Chain L-3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas (SCHAD) brist, även hänvisad till som 3-hydroxi Acyl CoA dehydrogenasbrist HADH

VLCAD (Mycket långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

Diabetes

akut svält

endotoxemi

Sepsis

Systemisk inflammation responssyndrom (SIRS)

organsvikt Multiple

Alpers sjukdom (Progressive Infantile Poliodystrophy)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

Autism

Barth syndrom (Lethal Infantile kardiomyopati)

Beta-oxidationsprodukter Defekter

Bioenergetisk metabolism deficency

Karnitin-Acyl-karnitin brist

karnitinbrist

Kreatin Deficiency Syndromes (Cerebral Kreatin bristSyndromes (CCDS) inkluderar: Guanidinoaceteate Methyltransferase Deficiency (GAMT Deficiency), L-arginin: Glycin Amidinotransferase Deficiency (AGAT Deficiency) och SLC6A8-Related kreatin Transporter Deficiency (SLC6A8 Deficiency).

Q10 Deficiency

Komplex I brist (NADH dehydrogenas (NADH-CoQ reduktas) brist)

Komplex II Deficiency (succinat dehydrogenas-brist)

Komplex III Deficiency (ubikinon-cytokrom c-oxidoreduktas-brist)

Komplex IV Deficiency / COX Deficiency (cytokrom c oxidas-brist orsakas av en defekt i komplex IV i andningskedjan)

Komplex V Deficiency (ATP-syntas-brist)

COX Deficiency

CPEO (kronisk progressiv extern oftalmoplegi Syndrome)

CPT I brist

CPT II Brist

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA)

Glutarsyra Aciduria Typ II

KSS (Kearns-Sayre syndrom)

Mjölksyra

LCAD (långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

LCHAD

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy)

LHON (Lebers ärftlig optisk neuropati)

Luft Disease

MCAD (Medium-Chain Acyl-CoA-dehydrogenas-brist)

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och Stroke som episoder)

MERRF (myoklonisk epilepsi och Ragged-Red Fiber sjukdom)

MIRAS (Mitochondrial Recessivt Ataxi Syndrome)

mitochondrial cytopatin

Mitochondrial DNA Utarmning

Mitokondriell encefalopati ingår: encefalomyopati, Encephalomyelopathy

mitochondrial myopati

MNGIE (Myoneurogastointestinal Disorder och encefalopati)

NARP (neuropati, ataxi och retinitis pigmentosa)

Neurodegenerativa sjukdomar förknippade med Parkinsons, Alzheimers eller Huntingtons sjukdom

pearson Syndrome

Pyruvatkarboxylas Deficiency

Pyruvat dehydrogenasbrist

POLG Mutationer

Andningskedjan Brister

SCAD (kortkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

SCHAD (Short Chain L-3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas (SCHAD) brist, även hänvisad till som 3-hydroxi Acyl CoA dehydrogenasbrist HADH

VLCAD (Mycket långkedjiga acyl-CoA dehydrogenasbrist)

Diabetes

akut svält

endotoxemi

Sepsis

Systemisk inflammation responssyndrom (SIRS)

organsvikt Multiple

Med hänvisning till uppgifter från web-sida United Mitochondrial Disease Foundation (www.umdf.org), är några av de ovan nämnda sjukdomarna som diskuteras mer i detalj i följande:

Komplex I-brist: Inside mitokondrien är en grupp av proteiner som bär elektroner längs fyra kedjereaktioner (Anläggningar I-IV), vilket resulterar i energiproduktionen. Denna kedja kallas Electron transportkedjan. En femte grupp (komplex V) samman ut ATP. Tillsammans, elektrontransportkedjan och ATP-syntas bildar andningskedjan och hela processen är känd som oxidativ fosforylering eller OXPHOS.

Komplex I det första steget i denna kedja, är den vanligaste platsen för mitokondriella abnormiteter, vilket motsvarar så mycket som en tredjedel av andningskedjan brister. Ofta presenterar vid födseln eller tidig barndom, är komplex I brist vanligtvis en progressiv neurodegenerativ sjukdom och är ansvarig för en rad olika kliniska symptom, särskilt i organ och vävnader som kräver höga energinivåer, såsom hjärna, hjärta, lever och skelettmuskler . Ett antal specifika mitokondriella sjukdomar har associerats med komplexa I brist inklusive: Lebers ärftlig optikusneuropati (LHON), MELAS, MERRF och Leigh syndrom (LS). MELAS står för (mitokondriell encefalomyopati, mjölksyraacidos och stroke-liknande episoder) och MERRF står för myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer.

LHON kännetecknas av blindhet som inträffar i genomsnitt mellan 27 och 34 års ålder; blindhet kan utvecklas i båda ögonen samtidigt, eller sekventiellt (ett öga kommer att utveckla blindhet, följt av det andra ögat två månader senare i genomsnitt). Andra symtom kan också förekomma, såsom hjärtfel och neurologiska komplikationer.

Det finns tre huvudsakliga typer av komplex I brist:

i) Fatal infantil multisystem störning-kännetecknas av dålig muskeltonus, försenad utveckling, hjärtsjukdom, mjölksyraacidos, och andningssvikt.

ii) myopati (muskelsjukdom), varav det i barndomen eller vuxen ålder, och som kännetecknas av svaghet eller utöva intolerans.

iii) Mitokondriell encefalomyopati (hjärna och muskel sjukdom) -beginning i barndomen eller vuxen ålder och involverar variabla symptomkombinationer som kan innefatta: ögonmuskelförlamning, pigmentformig retinopati (retinala färgförändringar med synförlust), hörselnedsättning, sensorisk neuropati (nervskada involverar sinnesorganen), kramper, demens, ataxi (onormal muskelkoordination), och ofrivilliga rörelser. Denna form av komplex I brist kan orsaka Leigh syndrom och MELAS.

De flesta fall av komplex I brist resultat från autosomal recessiv nedärvning (kombination av defekta nukleära gener från både modern och fadern). Mindre ofta, är störningen matern ärvda eller sporadisk och den genetiska defekten är i mitokondrie-DNA.

Behandling: Som med alla mitokondriella sjukdomar, finns det för närvarande inget botemedel mot Complex I brist. En mängd olika behandlingar, som kan vara eller inte vara effektiva, kan inkludera sådana metaboliska terapier som: riboflavin, tiamin, biotin, co-enzym Q10, karnitin och ketogen diet. Terapier för infantila multi formen har misslyckats.

Den kliniska förloppet och prognosen för Complex I patienter är mycket varierande och kan bero på den specifika genetiska defekt, ålder debut, organ som deltar, och andra faktorer.

Complex III Brist: Symptomen inkluderar fyra stora former:

i) Fatal infantil encefalomyopati, medfödd mjölksyraacidos, hypotoni, dystrofisk poser, kramper och koma. Ragged röda fibrer i muskelvävnaden är vanliga.

ii) encefalomyopatier av senare debut (barndom till vuxenlivet): olika kombinationer av svaghet, kortväxthet, ataxi, demens, hörselnedsättning, sensorisk neuropati, pigment retinopati, och pyramidala tecken. Trasiga röda fibrer är vanliga. Möjlig mjölksyraacidos.

iii) Myopati, med träningsintolerans utvecklas till fast svaghet. Trasiga röda fibrer är vanliga. Möjlig mjölksyraacidos.

iv) infantil histiocytoid kardiomyopati.

Komplex IV Brist / COX Brist: Symptomen inkluderar två stora former:

1. encefalomyopati: Typiskt normala för de första sex till tolv månaderna i livet och sedan visa utvecklings regression, ataxi, laktacidos, optisk atrofi, oftalmoplegi, nystagmus, dystoni, pyramidala tecken, och andningsproblem. Frekventa anfall. Kan orsaka Leigh syndrom

2. Myopati: Två huvudvarianter:

1. Fatal infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningssvikt och njurproblem.

2. Godartad infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningsproblem, men (om barnet överlever) följt av spontan förbättring.

1. encefalomyopati: Typiskt normala för de första sex till tolv månaderna i livet och sedan visa utvecklings regression, ataxi, laktacidos, optisk atrofi, oftalmoplegi, nystagmus, dystoni, pyramidala tecken, och andningsproblem. Frekventa anfall. Kan orsaka Leigh syndrom

2. Myopati: Två huvudvarianter:

1. Fatal infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningssvikt och njurproblem.

2. Godartad infantil myopati: kan börja strax efter födseln och åtföljs av hypotoni, svaghet, laktacidos, trasiga röda fibrer, andningsproblem, men (om barnet överlever) följt av spontan förbättring.

KSS (Kearns-Sayre syndrom): KSS är en långsamt fortskridande multisystem mitokondriell sjukdom som ofta börjar med hängande ögonlock (ptos). Andra ögonmusklerna så småningom bli inblandade, vilket resulterar i förlamning av ögonrörelser. Degeneration av näthinnan orsakar oftast svårt att se i svagt upplysta miljöer.

KSS kännetecknas av tre huvuddrag:

typisk debut före 20 års ålder men kan förekomma i barndomen eller vuxen ålder

förlamning av specifika ögonmusklerna (kallas kronisk progressiv extern oftalmoplegi-CPEO)

degeneration av näthinnan som orsakar onormal ansamling av pigmenterat (färgad) material (pigment retinopati).

typisk debut före 20 års ålder men kan förekomma i barndomen eller vuxen ålder

förlamning av specifika ögonmusklerna (kallas kronisk progressiv extern oftalmoplegi-CPEO)

degeneration av näthinnan som orsakar onormal ansamling av pigmenterat (färgad) material (pigment retinopati).

Dessutom kan en eller flera av följande villkor är närvarande:

block av elektriska signaler i hjärtat (hjärtledningsdefekter)

förhöjd cerebrospinalvätska protein

inkoordination av rörelser (ataxi).

block av elektriska signaler i hjärtat (hjärtledningsdefekter)

förhöjd cerebrospinalvätska protein

inkoordination av rörelser (ataxi).

Patienter med KSS kan också ha sådana problem som dövhet, demens, nedsatt njurfunktion, och muskelsvaghet. Endokrina abnormiteter inklusive tillväxthämning, kortväxthet, eller diabetes kan också vara uppenbar.

KSS är en sällsynt sjukdom. Det är oftast orsakas av en enda stor deletion (förlust) av genetiskt material inom DNA hos mitokondrier (mtDNA), snarare än i DNA i cellkärnan. Dessa deletioner, av vilka det finns mer än 150 arter, vanligtvis uppstår spontant. Mindre ofta, är mutationen överförs av mamman.

Som med alla mitokondriella sjukdomar, det finns inget botemedel för KSS.

Behandlingar bygger på de typer av symptom och organ som deltar, och kan omfatta: Coenzym Q10, insulin för diabetes, hjärt droger och en pacemaker som kan vara livräddande. Kirurgiska ingrepp för hängande ögonlock kan övervägas, men bör utföras av specialister inom ögon kirurgiska centra.

KSS är långsamt progressiv och prognosen varierar beroende på svårighetsgrad. Döden är vanligt i den tredje eller fjärde decennium och kan bero på organ systemfel.

Leigh sjukdom eller syndrom (subakut nekrotiserande Encephalomyelopathy): Symtom: Kramper, hypotoni, trötthet, nystagmus, dåliga reflexer, äta och sväljningssvårigheter, andningsproblem, dålig motorik, ataxi.

Orsaker: pyruvatdehydrogenas brist, komplex I brist, komplex II-brist, komplex IV / COX-brist, NARP.

Leighs sjukdom är en progressiv neurometabol sjukdom med en allmän debut i barndomen eller barndomen, ofta efter en virusinfektion, men kan även förekomma i tonåren och vuxna. Den kännetecknas på MRI med synligt nekrotiserande (döda eller döende vävnad) lesioner på hjärnan, särskilt i mitthjärnan och hjärnstammen.

Barnet ofta verkar normala vid födseln men vanligtvis börjar visa symptom inom några månader till två års ålder, men tidpunkten kan vara mycket tidigare eller senare. Inledande symptom kan inkludera förlust av grundläggande färdigheter som suger, huvudkontroll, promenader och prata. Dessa kan åtföljas av andra problem såsom irritabilitet, aptitlöshet, kräkningar och kramper. Det kan finnas perioder av kraftig nedgång eller tillfälligt återinförande av vissa funktioner. Så småningom kan barnet också ha hjärta, njure, vision och andningskomplikationer.

Det finns mer än en defekt som orsakar Leigh sjukdom. Dessa inkluderar en pyruvatdehydrogenas (PDHC) brist, och respiratoriska kedjan enzymdefekter-Komplex I, II, IV, och V. Beroende på defekten, sättet för arv kan vara X-bunden dominant (defekt på X-kromosomen och sjukdom vanligtvis inträffar endast för män), autosomal recessiv (ärvd från gener från både modern och fadern), och maternell (från endast moder). Det kan också vara spontan fall som inte ärvs alls.

Det finns inget botemedel för Leigh sjukdom. Behandlingar involverar i allmänhet variationer av vitamin- och kompletterar terapier, ofta i en ”cocktail” kombination, och är endast delvis effektiva. Olika resurs platser inkluderar eventuell användning av: tiamin, coenzym Q10, riboflavin, biotin, kreatin, succinat, och idebenon. Experimentella läkemedel, såsom dikloracetat (DCA) är också prövas i vissa kliniker. I vissa fall kan en särskild kost beställas och måste övervakas av en dietist kunnig i metabola sjukdomar.

Prognosen för Leigh sjukdom är dålig. Beroende på felet individer normalt bo var som helst från ett par år till mitten av tonåren. Dem som diagnostiserats med Leigh-liknande syndrom eller som inte uppvisar symptom förrän i vuxen ålder tenderar att leva längre.

MELAS (Mitochondrial encefalomyopati mjölksyraacidos och stroke-liknande episoder): Symtom: Kort staty, kramper, stroke-liknande episoder med fokuserade neurologiska underskott, återkommande huvudvärk, kognitiv regression, sjukdomsprogression, trasiga röda fibrer.

Orsak: mitokondrie-DNA punktmutationer: A3243G (vanligast)

MELAS-Mitokondriell myopati (muskelsvaghet), encefalopati (hjärna och centrala nervsystemet sjukdom), laktacidos (build-up av en produkt från anaerob respiration), och stroke-liknande episoder (partiell förlamning, partiell synförlust, eller andra neurologiska abnormiteter ).

MELAS är en progressiv neurodegenerativ störning med typisk debut mellan åldrarna 2 och 15, även om det kan förekomma i spädbarnsåldern eller så sent som vuxen ålder. Initiala symptom kan inkludera stroke-liknande episoder, kramper, migrän, och återkommande kräkningar.

Vanligtvis verkar patienten normal under spädbarnstiden, men kortväxthet är vanligt. Mindre vanligt är tidiga barndomen symtom som kan innefatta utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter eller attention-deficit disorder. Träningsintolerans, lem svaghet, hörselnedsättning och diabetes kan också föregå förekomsten av stroke-liknande episoder.

Stroke-liknande episoder, ofta tillsammans med kramper, är kännetecknande symptom på MELAS och orsaka partiell förlamning, förlust av syn och fokala neurologiska defekter. De gradvisa kumulativa effekterna av dessa episoder ofta resulterar i varierande kombinationer av förlust av motorik (tal, rörelse och äta), nedsatt känsel (synförlust och förlust av kropps förnimmelser) och psykisk försämring (demens). MELAS patienter kan också drabbas av ytterligare symtom inklusive: muskelsvaghet, perifer nervfunktion, diabetes, nedsatt hörsel, hjärt- och njurproblem, och matsmältnings avvikelser. Mjölksyra ackumuleras vanligtvis vid höga nivåer i blodet, cerebrospinalvätska, eller båda.

MELAS är maternellt ärvd på grund av en defekt i DNA inom mitokondrier. Det finns minst 17 olika mutationer som kan orsaka MELAS. Den överlägset vanligaste är A3243G mutation, som är ansvarig för omkring 80% av fallen.

Det finns inget botemedel eller specifik behandling för MELAS. Trots att kliniska prövningar inte har visat sin effektivitet, kan allmänna behandlingar inkluderar sådana metabola terapier som: Q10, kreatin, fyllokinon och andra vitaminer och kosttillskott. Läkemedel såsom beslag mediciner och insulin kan krävas för ytterligare symptom management. Vissa patienter med muskelfunktion kan ha nytta av måttlig övervakad träning. I utvalda fall, andra terapier som kan föreskrivas innefattar dikloracetat (DCA) och menadion, även om dessa inte används rutinmässigt på grund av deras potential för att ha skadliga bieffekter.

Prognosen för MELAS är dålig. Normalt är en ålder av dödsfall mellan 10 till 35 år, även om vissa patienter kan leva längre. Döden kan komma som ett resultat av allmän kropps slöseri på grund av tilltagande demens och muskelsvaghet eller komplikationer från andra drabbade organ såsom hjärta eller njurar.

MERRF är en progressiv multisystem syndrom vanligtvis börjar i barndomen, men debut kan förekomma i vuxen ålder. Graden av progression varierar kraftigt. Onset och omfattningen av symptomen kan skilja mellan drabbade syskon.

De klassiska funktionerna i MERRF inkluderar:

Myoklonus (korta, plötsliga ryckningar muskelspasmer) -Den mest karakteristiska symptom

Epileptiska anfall

Ataxi (försämrad koordination)

Trasiga röda fibrer (en karakteristisk mikroskopisk abnormitet observeras i muskelbiopsi av patienter med MERRF och andra mitokondriella sjukdomar) Ytterligare symptom kan inkludera: hörselnedsättning, laktacidos (förhöjd mjölksyranivån i blodet), kortväxthet, träningsintolerans, demens, hjärtfel, ögonabnormiteter och talsvårigheter.

Myoklonus (korta, plötsliga ryckningar muskelspasmer) -Den mest karakteristiska symptom

Epileptiska anfall

Ataxi (försämrad koordination)

Trasiga röda fibrer (en karakteristisk mikroskopisk abnormitet observeras i muskelbiopsi av patienter med MERRF och andra mitokondriella sjukdomar) Ytterligare symptom kan inkludera: hörselnedsättning, laktacidos (förhöjd mjölksyranivån i blodet), kortväxthet, träningsintolerans, demens, hjärtfel, ögonabnormiteter och talsvårigheter.

Även om ett fåtal fall av MERRF är sporadiska de flesta fall matern ärvs på grund av en mutation i mitokondrierna. Den vanligaste MERRF mutationen är A8344G, som stod för över 80% av fallen. Fyra andra mitokondrie-DNA mutationer har rapporterats orsaka MERRF. Medan en mor kommer att överföra sin MERRF mutation till alla hennes avkomma, kan vissa aldrig visa symptom.

Som med alla mitokondriella sjukdomar, det finns inget botemedel mot MERRF. Terapier kan innefatta coenzym Q10, L-karnitin, och olika vitaminer, ofta i en ”cocktail” kombination. Hantering av kramper kräver oftast antiepileptika. Läkemedel för styrning av andra symtom kan också vara nödvändigt.

Prognosen för MERRF varierar mycket beroende på ålder debut, typ och svårighetsgraden av symtomen, organ som deltar, och andra faktorer.

Mitokondrie-DNA Depletion: Symptomen inkluderar tre huvudsakliga former:

1. Medfödd myopati: Neonatal svaghet, hypotoni som kräver assisterad ventilation, möjligt njurdysfunktion. Svår mjölksyraacidos. Prominenta trasiga röda fibrer. Dödsfall på grund av andningssvikt inträffar vanligen före ett års ålder.

2. Infantil myopati: Efter normal tidig utveckling fram till ett år, svaghet visas och förvärras snabbt, vilket leder till andningssvikt och död vanligtvis inom några år.

3. hepatopati: förstorad lever och svårleversvikt, myopati. Svår mjölksyraacidos. Döden är typiskt inom det första året.

Friedreichs ataxi

Friedreichs ataxi (FRDA eller FA) en autosomal recessiv neurodegenerativa och cardiodegenerative sjukdom som orsakas av minskade nivåer av proteinet frataxin. Frataxin är viktigt för sammansättningen av kluster järn-svavel i mitokondriella respirationskedjan komplex. Uppskattningar av förekomsten av FRDA i USA sträcker sig från 1 i varje 22,000-29,000 personer (se www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) till en i 50.000 personer. Sjukdomen orsakar den progressiva förlusten av motorisk koordination (ataxi) frivilligt och hjärtkomplikationer. Symtomen börjar vanligtvis i barndomen, och sjukdomen förvärras successivt när patienten blir äldre; patienter så småningom bli rullstolsbundna på grund av rörelsehinder.

Förutom medfödda störningar innefattande ärvt defekta mitokondrier, har förvärvat mitokondriell dysfunktion föreslagits att bidra till sjukdomar, särskilt neurodegenerativa störningar som är associerade med åldrande som Parkinsons, Alzheimers, och Huntingtons sjukdomar. Förekomsten av somatiska mutationer i mitokondrie-DNA stiger exponentiellt med åldern; minskad andningskedjan aktivitet finns allmänt i åldrande människor. Mitokondriell dysfunktion är även inblandad i excitotoxicitet, nervskada, cerebrala vaskulära olyckor såsom den associerad med kramper, stroke och ischemi.

Farmaceutiska kompositioner innefattande en förening enligt uppfinningen

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en farmaceutisk komposition innefattande föreningen enligt uppfinningen tillsammans med en eller flera farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel eller bärare.

Föreningen enligt uppfinningen eller en formulering därav kan administreras genom vilken konventionell metod som till exempel, men utan begränsning det kan administreras parenteralt, oralt, topiskt (inklusive buckal, sublingual eller transdermal), via en medicinsk anordning (t ex en stent), genom inhalation eller via injektion (subkutan eller intramuskulär). Behandlingen kan bestå av en enda dos eller ett flertal doser över en tidsperiod.

Behandlingen kan ske genom administrering en gång dagligen, två gånger dagligen, tre gånger dagligen, fyra gånger dagligen etc. Behandlingen kan även ske genom kontinuerlig administrering såsom t.ex. administrering intravenöst för droppe.

Medan det är möjligt för föreningen enligt uppfinningen att administreras ensam, är det föredraget att presentera den som en farmaceutisk formulering, tillsammans med en eller flera acceptabla bärare. Bäraren (bärarna) måste vara ”acceptabel” i den meningen att de är kompatibla med föreningen enligt uppfinningen och inte skadliga för mottagarna därav. Exempel på lämpliga bärare beskrivs mer detaljerat nedan.

Formuleringarna kan lämpligen presenteras i enhetsdoseringsform och kan framställas genom någon av de metoder som är välkända inom tekniken för farmaci. Sådana metoder innefattar steget att bringa den aktiva ingrediensen (förening enligt uppfinningen) med bäraren som utgör en eller flera accessoriska beståndsdelar. I allmänhet framställs formuleringarna genom att enhetligt och intimt förena den aktiva ingrediensen med flytande bärare eller finfördelade fasta bärare eller båda, och sedan, om nödvändigt, forma produkten.

Föreningen enligt uppfinningen kommer normalt att administreras intravenöst, oralt eller genom någon parenteral väg, i form av en farmaceutisk formulering innefattande den aktiva beståndsdelen, eventuellt i form av ett icke-toxiskt organiskt, eller oorganiskt, syra-, eller bas, tillsats salt, i en farmaceutiskt acceptabel doseringsform. Beroende på störningen och patienten som skall behandlas, såväl som administrationsvägen, kan kompositionerna administreras i varierande doser.

De farmaceutiska kompositionerna måste vara stabila under betingelserna för tillverkning och lagring; sålunda, företrädesvis bör bevaras mot kontaminerande verkan av mikroorganismer såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösningsmedel eller dispersionsmedium innehållande exempelvis vatten, etanol, polyol (t.ex. glycerol, propylenglykol och flytande polyetylenglykol), vegetabiliska oljor och lämpliga blandningar därav.

Till exempel, kan föreningen enligt uppfinningen också administreras oralt, buckalt eller sublingualt i form av tabletter, kapslar, ovuler, elixir, lösningar eller suspensioner, som kan innehålla smak- eller färgämnen, för omedelbar, fördröjd eller reglerad frisättningsapplikationer.

Formuleringar i enlighet med föreliggande uppfinning lämpliga för oral administrering kan presenteras som diskreta enheter, såsom kapslar, oblatkapslar eller tabletter, vardera innehållande en förutbestämd mängd av den aktiva ingrediensen; som ett pulver eller granuler; som en lösning eller en suspension i en vattenhaltig vätska eller en icke-vattenhaltig vätska; eller som en olja-i-vatten vätskeemulsion eller en vatten-i-olja-emulsion. Den aktiva ingrediensen kan också presenteras som en bolus, elektuarium eller pasta.

Lösningar eller suspensioner av föreningen enligt uppfinningen som är lämplig för oral administrering kan också innehålla hjälpämnen, t ex N, N-dimetylacetamid, dispergeringsmedel, t.ex. polysorbat 80, ytaktiva medel, och solubiliseringsmedel, t ex polyetylenglykol, Phosal 50 PG (som består av fosfatidylkolin, soja-fettsyra syror, etanol, mono / diglycerider, propylenglykol och askorbylpalmitat). Beredningarna enligt föreliggande uppfinning kan även vara i form av emulsioner, varvid en förening enligt formel (I) kan vara närvarande i en vattenhaltig oljeemulsion. Oljan kan vara vilken olja-liknande substans, såsom t ex sojabönolja eller safflorolja, med medellång kedja triglycieride (MCT-olja), såsom t ex kokosnötolja, palmolja etc eller kombinationer därav.

Tabletter kan innehålla hjälpämnen, såsom mikrokristallin cellulosa, laktos (t.ex. laktosmonohydrat eller laktos vattenfritt), natriumcitrat, kalciumkarbonat, dibasiskt kalciumfosfat och glycin, butylerad hydroxitoluen (E321), krospovidon, hypromellos, sprängmedel, såsom stärkelse (företrädesvis majs-, potatis- eller tapiokastärkelse), natriumstärkelseglykollat, kroskarmellosnatrium och vissa komplexa silikater, och granuleringsbindemedel såsom polyvinylpyrrolidon, hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), hydroxi-propylcellulosa (HPC), makrogol 8000, sackaros, gelatin och akacia. Dessutom kan smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearinsyra, glycerylbehenat och talk inkluderas.

En tablett kan framställas genom komprimering eller formning, eventuellt med en eller flera accessoriska beståndsdelar. Komprimerade tabletter kan framställas genom komprimering i en lämplig maskin av den aktiva beståndsdelen i en friflytande form, såsom ett pulver eller granuler, eventuellt i blandning med ett bindemedel (t ex povidon, gelatin, hydroxipropylmetylcellulosa), smörjmedel, inert utspädningsmedel, konserveringsmedel, sprängmedel (t ex natriumstärkelseglykolat, tvärbunden povidon, tvärbunden natriumkarboximetylcellulosa), ytaktivt medel eller dispergeringsmedel. Formade tabletter kan framställas genom formning i en lämplig maskin av en blandning av den pulveriserade föreningen fuktad med ett inert flytande utspädningsmedel. Tabletterna kan eventuellt beläggas eller skåras och kan beredas så att de ger långsam eller reglerad frisättning av den aktiva beståndsdelen däri med användning av exempelvis hydroxipropylmetylcellulosa i varierande proportioner för att tillhandahålla önskad frisättningsprofil.

Fasta kompositioner av en liknande typ kan också användas som fyllmedel i gelatinkapslar. Föredragna hjälpämnen i detta avseende inkluderar laktos, stärkelse, en cellulosa, mjölksocker eller polyetylenglykoler med hög molekylvikt. För vattenhaltiga suspensioner och / eller elixir kan föreningarna enligt uppfinningen kombineras med olika sötningsmedel eller smakämnen, färgande material eller färgämnen, med emulgerings- och / eller suspenderingsmedel och med utspädningsmedel såsom vatten, etanol, propylenglykol och glycerin, och kombinationer därav.

Formuleringar lämpliga för topisk administrering i munnen innefattar pastiller omfattande den aktiva beståndsdelen i en smaksatt bas, vanligtvis sackaros och akacia eller dragant; pastiller innefattande den aktiva ingrediensen i en inert bas, såsom gelatin och glycerin, eller sackaros och akacia; och munvatten innefattande den aktiva ingrediensen i en lämplig flytande bärare.

Farmaceutiska kompositioner anpassade för topisk administrering kan formuleras som salvor, krämer, suspensioner, lotioner, pulver, lösningar, pastor, geler, impregnerade förband, sprayer, aerosoler eller oljor, transdermala anordningar, puder och liknande. Dessa kompositioner kan framställas via konventionella förfaranden som innehåller det aktiva medlet. Sålunda kan de också innefatta kompatibla konventionella bärare och tillsatsmedel, såsom konserveringsmedel, lösningsmedel för att bistå läkemedelspenetrationen, uppmjukande i krämer eller salvor och etanol eller oleylalkohol för lotioner. Sådana bärare kan vara närvarande som från ca 1% upp till ca 98% av kompositionen. Vanligare de kommer att utgöra upp till ca 80% av kompositionen. Som en illustration endast, en kräm eller salva bereds genom blandning av tillräckliga mängder hydrofilt material och vatten, som innehåller från ca 5-10 vikt% av föreningen, i tillräckliga mängder för att framställa en kräm eller salva med önskad konsistens.

Farmaceutiska kompositioner anpassade för transdermal administrering kan presenteras som diskreta plåster avsedda att förbli i intim kontakt med epidermis hos mottagaren under en förlängd tidsperiod. Till exempel, kan det aktiva medlet avges från plåstret genom jontofores.

För ansökningar till externa vävnader, exempelvis mun och hud, kompositionerna företrädesvis appliceras som en topisk salva eller kräm. Vid formulering i en salva, kan det aktiva medlet användas med antingen en paraffinisk eller en med vatten blandbar salvbas.

Alternativt kan det aktiva medlet formuleras i en kräm med en olja-i-vatten-krämbas eller en vatten-i-olja-bas.

För parenteral administrering, är flytande enhetsdosformer framställas med användning av den aktiva ingrediensen och en steril vehikel, exempelvis men utan begränsning vatten, alkoholer, polyoler, glycerin och vegetabiliska oljor, varvid vatten föredrages. Den aktiva ingrediensen, beroende på bäraren och den använda koncentrationen, kan vara antingen kolloidal, suspenderad eller löst i vehikeln. Vid framställning av lösningar kan upplösas den aktiva ingrediensen i vatten för injektion och filtersteriliseras före fyllning i en lämplig flaska eller ampull och försegling.

Med fördel kan medel såsom lokalanestetika, konserveringsmedel och buffrande medel lösas i vehikeln. För att förbättra stabiliteten kan kompositionen frysas efter påfyllning i flaskan och vattnet avlägsnas under vakuum. Det torra lyofiliserade pulvret förseglas därefter i flaskan och en medföljande flaska med vatten för injektion kan tillhandahållas för rekonstituering av vätskan före användning.

Farmaceutiska kompositioner enligt föreliggande uppfinning lämpliga för injicerbar användning innefattar sterila vattenhaltiga lösningar eller dispersioner. Vidare kan kompositionerna vara i form av sterila pulver för extempore-beredningen av sådana sterila injicerbara lösningar eller dispersioner. I samtliga fall måste den slutliga injicerbara formen vara steril och måste vara effektivt flytande för enkel spruta.

Parenterala suspensioner framställs på väsentligen samma sätt som lösningar, med undantag av att den aktiva ingrediensen suspenderas i bäraren i stället för att upplösas och att sterilisering ej kan utföras genom filtrering. Den aktiva ingrediensen kan steriliseras genom exponering för etylenoxid före suspendering i den sterila vehikeln. Företrädesvis införlivas ett ytaktivt ämne eller vätmedel i kompositionen för underlättande av enhetlig fördelning av den aktiva beståndsdelen.

Det bör förstås att förutom de ingredienser som särskilt nämnts ovan kan formuleringarna enligt denna uppfinning innefatta andra medel som är konventionella inom tekniken med hänsyn till typen av formulering i fråga, till exempel de som är lämpliga för oral administrering kan inkludera smakämnen. En fackman på området kommer att veta hur man väljer en lämplig formulering och hur man förbereder det (se t.ex. Remingtons Pharmaceutical Sciences 18 Ed. Eller senare). En fackman på området kommer också veta hur man väljer en lämplig administreringssätt och dosering.

Det kommer att inses av en fackman på området att den optimala kvantiteten och fördelningen av individuella doser av en förening enligt uppfinningen kommer att bestämmas av arten och omfattningen av det tillstånd som behandlas, formen, vägen och stället för administrering, och åldern och tillståndet hos den särskilda patient som behandlas och att en läkare i slutändan kommer att avgöra lämpliga doser som ska användas. Denna dosering kan upprepas så ofta som är lämpligt. Om biverkningar utvecklas mängden och / eller frekvensen av doseringen kan ändras eller minskas, i enlighet med normal klinisk praxis.

Neurovive IP part 3 A

Patentansökan US20170105961 Novel Cell-Permeabla Succinat Föreningar (Neurovive)

Sammanfattning: En smart patentansökan där Neurovive kombinerat ihop flera succinat analoger i samma molekyl. Texten innehåller också väldigt mycket grundläggande fakta så den var väldigt trevlig för undertecknad åtminstone.

UPPFINNINGENS OMRÅDE

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya cellgenomsläppliga succinater och cellpermeabla prekursorer av succinat för att öka ATP-produktionen i mitokondrierna. Huvuddelen av ATP produceras och utnyttjas i den eukaryotiska cellen härstammar från mitokondriell oxidativ fosforylering, en process, till vilken högenergielektroner tillhandahålls av Krebs cykel. Inte alla Krebs cykelmellanprodukter är lätt permeabel för cellmembranet, en av dem är succinat. Tillhandahållandet av de nya cellpermeabla succinater planeras för att tillåta passage över det cellulära membranet och sålunda cellpermeabla succinater kan användas för att öka mitokondriella ATP-utgång.

Dessutom tillhandahåller föreliggande uppfinning också för cellpermeabla succinater eller ekvivalenter till succinater som förutom att vara cellpermeabla och frigöra succinat i cytosolen är också potentiellt kunna ge ytterligare energi till organismen av de hydrolytiska produkter som härrör från antingen kemisk eller enzymatisk hydrolys av succinat-derivat.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även förfaranden för framställning av föreningar enligt uppfinningen som har förbättrade egenskaper för användning i medicin och / eller i kosmetika. Synnerhet är föreningarna enligt uppfinningen användbara vid förebyggande eller behandling av mitokondrier relaterade störningar, för att bibehålla normal mitokondriefunktion, öka mitokondriell funktion, dvs producerar mer ATP än normalt, eller vid återställande av defekter i den mitokondriella andningsorganen.

UPPFINNINGENS BAKGRUND

Mitokondrier är organeller i eukaryota celler. De genererar de flesta av cellens tillförsel av adenosintrifosfat (ATP), som används som energikälla. Sålunda, mitokondrier är oumbärliga för energiproduktion, för överlevnaden av eukaryota celler och för korrekt cellfunktion. Förutom att leverera energi, mitokondrier är involverad i ett antal andra processer, såsom cellsignalering, cellulär differentiering, celldöd samt kontroll av cellcykeln och celltillväxt. I synnerhet mitokondrier är avgörande regulatorer av cell apoptos och de spelar också en viktig roll i flera former av icke-apoptotisk celldöd såsom nekros.

Under senare år har många artiklar har publicerats som beskriver mitokondriella bidrag till en mängd olika sjukdomar. Vissa sjukdomar kan orsakas av mutationer eller deletioner i det mitokondriella eller nukleära genomet, medan andra kan orsakas av primär eller sekundär försämring av den mitokondriella andningssystemet eller andra mekanismer relaterade till mitokondriell dysfunktion. För närvarande finns det ingen tillgänglig behandling som kan bota mitokondriella sjukdomar.

Med tanke på den erkända betydelsen av att bibehålla eller återställa en normal mitokondriefunktion eller att förbättra cellens energiproduktion (ATP), finns det ett behov av att utveckla föreningar som har följande egenskaper: Cell permeabilitet av moder, förmågan att frigöra intracellulärt succinat eller en prekursor av succinat, låg toxicitet hos moderföreningen och godkänt produkter, och fysikalisk-kemiska egenskaper som är förenliga med administrering till en patient.

Succinat föreningar har framställts som proläkemedel för andra aktiva medel, till exempel WO 2002/28345 beskriver bärnstenssyra-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) ester, bämstensyra dibutyryloxymethyl ester och bärnstenssyra-bis- (1-butyryloxietyl) ester. Dessa föreningar framställes som medel för att leverera formaldehyd, och syftar till olika medicinska användningar av de nuvarande föreningar.

Tidigare kända föreningar innefattar WO9747584, som beskriver en rad polyol succinater.

I det givna exemplet däri, Y är en H eller alkylgrupp. Varje succinat föreningen innehåller multipla succinat grupper kopplade genom en grupp med strukturen C (Y) -C (Q), och varje estersyra därför direkt kopplad till en grupp innehållande minst två kolatomer i form av en etylgrupp O-C -C. Varje förening som beskrivs innehåller mer än en succinat-del, och succinat-delen är inte skyddas av en enhet med typ O-C-X, där X är en heteroatom.

En mitokondriell sjukdom kan ärvas eller kan bero på spontana mutationer, som leder till förändrade funktioner hos proteinerna eller RNA-molekyler som normalt är bosatta i mitokondrierna.

Många sjukdomar har visat sig involvera en mitokondriell brist, såsom en komplex I, II, III eller IV-brist eller en enzymbrist som t.ex. pyruvatdehydrogenas brist. Dock är bilden komplex och många faktorer kan vara inblandade i sjukdomar.

Hittills inga botande behandlingar finns tillgängliga. De enda behandlingar som är tillgängliga är sådana som kan lindra symtomen och fördröja utvecklingen av sjukdomen. I enlighet därmed, resultaten av föreliggande uppfinnare och beskrivits häri är mycket viktiga eftersom de visar den fördelaktiga effekten av cell permeabla föreningar med bärnstenssyra på energiproduktion i mitokondrierna.

Dessutom, i jämförelse med kända succinat prodroger (såsom t.ex. nämns i WO 97/47584 ), visar de förbättrade egenskaper för behandling av dessa och relaterade sjukdomar, däribland bättre cellpermeabilitet, längre halveringstid i plasma, minskad toxicitet, ökad energi frisättning till mitokondrier, och förbättrad formulering (på grund av förbättrade egenskaper innefattande ökad löslighet). I vissa fall, är föreningarna också oralt biotillgängliga, vilket möjliggör enklare administrering.

Således de fördelaktiga egenskaperna hos föreningen enligt uppfinningen kan innefatta en eller flera av följande:

Ökad cell permeabilitet

Längre halveringstid i plasma

minskad toxicitet

Ökad energi utsläpp till mitokondrier

förbättrad formulering

ökad löslighet

Ökad oral biotillgänglighet

Ökad cell permeabilitet

Längre halveringstid i plasma

minskad toxicitet

Ökad energi utsläpp till mitokondrier

förbättrad formulering

ökad löslighet

Ökad oral biotillgänglighet

Tillhandahåller föreliggande uppfinning föreningen enligt uppfinningen för användning som ett läkemedel, i synnerhet vid behandling av cellulär energi (ATP) -brist.

En förening enligt uppfinningen kan användas vid behandling av komplex I försämring, antingen dysfunktion av komplexet självt eller något tillstånd eller sjukdom som begränsar tillförseln av NADH till Complex I, t ex dysfunktion av Krebs cykel, glykolys, beta-oxidation, pyruvat metabolism och även transport av glukos eller andra komplexa-i-relaterade substrat).

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande för behandling av mitokondriella komplexa I- relaterade störningar såsom, men inte begränsat till, Leigh syndrom, Lebers ärftlig optisk neuropati (LHON), MELAS (mitokondriell encefalomyopati, mjölksyra acidos, och stroke-liknande episoder) och MERRF ( myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer), som innefattar administrering till en individ i behov därav av en effektiv mängd av föreningen enligt uppfinningen.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även användningen av föreningen enligt uppfinningen för tillverkning av ett läkemedel för behandling av läkemedelsinducerad mjölksyraacidos.

En förening enligt uppfinningen kan också vara användbara i alla tillstånd där extra energi produktion potentiellt skulle vara fördelaktigt, såsom, men inte begränsat till, förlängd kirurgi och intensivvård.

mitokondrier

Mitokondrier är organeller i eukaryota celler, populärt kallad ”Powerhouse” i cellen. En av deras primära funktioner är oxidativ fosforylering. Molekylen adenosintrifosfat (ATP) fungerar som en energi ”valuta” eller energibärare i cellen, och eukaryota celler härleda delen av sin ATP från biokemiska processer som utförs av mitokondrier. Dessa biokemiska processer innefattar citronsyracykeln (trikarboxylsyracykeln, eller Krebs cykel), som alstrar reducerad nikotinamidadenindinukleotid (NADH) från oxiderad nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD + ) och reducerades flavinadenindinukleotid (FADH2) från oxiderad flavin adenin dinukleotid (FAD), såväl som oxidativ fosforylering, under vilken NADH och FADH2 oxideras tillbaka till NAD <+> och FAD.

Elektronerna som frigörs genom oxidation av NADH är shuttled en serie av proteinkomplex (komplex I, komplex II, komplex III, och Komplex IV) känd som andningskedjan. Oxidation av succinat inträffar på Complex II (succinatdehydrogenas komplex) och FAD är en prostetisk grupp i enzymkomplexet succinatdehydrogenas (komplex II). De respiratoriska komplexen är inbäddade i det inre membranet hos mitokondrien. Komplex IV, vid slutet av kedjan, överför elektronerna till syre, som reduceras till vatten. Den energi som frigörs som dessa elektroner färdas komplexen används för att generera en proton gradient över det inre membranet i mitokondrien, vilket skapar en elektrokemisk potential över det inre membranet. En annan proteinkomplex, komplex V (som inte är direkt förknippade med Komplex I, II, III och IV) använder den energi som lagras av den elektrokemiska gradienten för att konvertera ADP till ATP.

Citronsyracykeln och oxidativ fosforylering föregås av glykolysen, i vilken en molekyl av glukos bryts ned till två molekyler pyruvat, med nettoproduktion av två molekyler ATP per molekyl av glukos. De pyruvat molekylerna ange sedan mitokondrierna, där de fullständigt oxiderade till CO 2 och H 2 O via oxidativ fosforylering (den totala processen är känd som aerob respiration). Den fullständiga oxidationen av de två pyruvat molekyler till koldioxid och vatten ger omkring åtminstone 28-29 molekyler ATP, utöver de 2 molekyler ATP genereras genom att transformera glukos i två pyruvat molekyler. Om syre inte är tillgänglig, inte pyruvat molekylen inte komma in i mitokondrierna, utan omvandlas till laktat, i färd med anaerob respiration.

Den totala netto utbytet per glukosmolekyl är således approximativt minst 30-31 ATP-molekyler. ATP används för att driva, direkt eller indirekt, nästan alla andra biokemisk reaktion i cellen. Således är de extra (approximativt) åtminstone 28 eller 29 molekyler ATP bidragit genom oxidativ fosforylering under aerob respiration är kritiska för en väl fungerande cellen. Syrebrist förhindrar aerob respiration och kommer att resultera i en eventuell död nästan all aerob; några organismer, såsom jäst, kan överleva användning av antingen aerob eller anaerob respiration.

När celler i en organism är temporärt berövas syre, är anaerob respiration utnyttjas tills syre blir återigen tillgänglig eller cellen dör. Pyruvat genereras under glykolys omvandlas till laktat under anaerob respiration. Uppbyggnaden av mjölksyra tros vara ansvarig för muskeltrötthet under intensiva perioder av aktivitet, då syre inte kan levereras till muskelcellerna. När syre blir tillgänglig igen, är laktat omvandlas tillbaka till pyruvat för användning i oxidativ fosforylering.

Mitokondriell dysfunktion bidrar till olika sjukdomstillstånd. Vissa mitokondriella sjukdomar beror på mutationer eller deletioner i det mitokondriella genomet eller kärnkraft. Om en tröskel andelen mitokondrier i cellen är defekta, och om en tröskel andel av sådana celler i en vävnad har defekta mitokondrier, kan symptom på vävnad eller organdysfunktion resultera. Praktiskt taget vilken som helst vävnad kan påverkas, och en stor mängd olika symptom kan vara närvarande, beroende på i vilken utsträckning olika vävnader är inblandade.

Användning av föreningarna enligt uppfinningen

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas i alla situationer där en förstärkt eller återställas energiproduktion (ATP) önskas. Exempel är t ex i alla kliniska tillstånd där det finns en potentiell nytta av ökad mitokondriell ATP-produktion eller ett återställande av mitokondriefunktion, såsom i återställandet av läkemedelsinducerad mitokondriell dysfunktion eller mjölksyraacidos och behandling av cancer, diabetes, akut svält , endotoxemi, sepsis, reducerad hörsel synskärpa, systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och multiorgansvikt. Föreningarna kan även vara användbara efter hypoxi, ischemi, stroke, myokardinfarkt, akut angina, en akut njursvikt, koronarkärlsocklusion, förmaksflimmer och vid förebyggande eller begränsningar av reperfusionsskador.

Allmänbeskrivning av nedanstående syra beskriven som API (active pharmaceutical ingredient) i patentet:

Succinic acid=Succinyl syra=bärnstenssyra är en luktlös organisk syra. Dess salter kallas succinat.

Det är ett antioxidationsmedel och används också som surhetsreglerande medel i livsmedel (E363)

Kommentar: En prodrug är en mössa på molekylen för att förbättra dess egenskaper i kroppen såsom upptag etc.

11. (US20170105960) Prodrugs av bärnstenssyra för att öka ATP-produktion

UPPFINNINGENS OMRÅDE

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya cellgenomsläppliga succinater och cellpermeabla prekursorer av succinat för att öka ATP-produktionen i mitokondrierna. Huvuddelen av ATP produceras och utnyttjas i den eukaryotiska cellen härstammar från mitokondriell oxidativ fosforylering, en process, till vilken högenergielektroner tillhandahålls av Krebs cykel. Inte alla Krebs cykelmellanprodukter är lätt permeabel för cellmembranet, en av dem är succinat. Tillhandahållandet av de nya cellpermeabla succinater planeras för att tillåta passage över det cellulära membranet och sålunda cellpermeabla succinater kan användas för att öka mitokondriella ATP-utgång.

Dessutom tillhandahåller föreliggande uppfinning också för cellpermeabla succinater eller ekvivalenter till succinater som förutom att vara cellpermeabla och frigöra succinat i cytosolen är också potentiellt kunna ge ytterligare energi till organismen av de hydrolytiska produkter som härrör från antingen kemisk eller enzymatisk hydrolys av succinat-derivat.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även förfaranden för framställning av föreningar enligt uppfinningen som har förbättrade egenskaper för användning i medicin och / eller i kosmetika. Synnerhet är föreningarna enligt uppfinningen användbara vid förebyggande eller behandling av mitokondrier relaterade störningar, för att bibehålla normal mitokondriefunktion, öka mitokondriell funktion, dvs producerar mer ATP än normalt, eller vid återställande av defekter i den mitokondriella andningsorganen.

UPPFINNINGENS BAKGRUND

Mitokondrier är organeller i eukaryota celler. De genererar de flesta av cellens tillförsel av adenosintrifosfat (ATP), som används som energikälla. Sålunda, mitokondrier är oumbärliga för energiproduktion, för överlevnaden av eukaryota celler och för korrekt cellfunktion. Förutom att leverera energi, mitokondrier är involverad i ett antal andra processer, såsom cellsignalering, cellulär differentiering, celldöd samt kontroll av cellcykeln och celltillväxt. I synnerhet mitokondrier är avgörande regulatorer av cell apoptos och de spelar också en viktig roll i flera former av icke-apoptotisk celldöd såsom nekros.

Under senare år har många artiklar har publicerats som beskriver mitokondriella bidrag till en mängd olika sjukdomar. Vissa sjukdomar kan orsakas av mutationer eller deletioner i det mitokondriella eller nukleära genomet, medan andra kan orsakas av primär eller sekundär försämring av den mitokondriella andningssystemet eller andra mekanismer relaterade till mitokondriell dysfunktion. För närvarande finns det ingen tillgänglig behandling som kan bota mitokondriella sjukdomar.

Med tanke på den erkända betydelsen av att bibehålla eller återställa en normal mitokondriefunktion eller att förbättra cellens energiproduktion (ATP), finns det ett behov av att utveckla föreningar som har följande egenskaper: Cell permeabilitet av moder, förmågan att frigöra intracellulärt succinat eller en prekursor av succinat, låg toxicitet hos moderföreningen och godkänt produkter, och fysikalisk-kemiska egenskaper som är förenliga med administrering till en patient. Succinat föreningar har framställts som proläkemedel för andra aktiva medel, till exempel WO 2002/28345 beskriver bärnstenssyra-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) ester, bämstensyra dibutyryloxymethyl ester och bärnstenssyra-bis- (1-butyryloxi-etyl) ester. Dessa föreningar framställes som medel för att leverera formaldehyd, och syftar till olika medicinska användningar av de nuvarande föreningar.

Kommentar:

Neurovives uppfinning verkar vara en cyklisk struktur som bildats mellan karboxylsyradelarna (en logisk rational sett ur ett kemi- och med. chem perspektiv)

”Uppfinningen som ges av formel (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, där den streckade bindningen betecknar en eventuell bindning mellan A och B för att bilda en cyklisk struktur”

Källdata:

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US195163024&recNum=11&office=&queryString=FP%3A%28Neurovive%29&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&maxRec=114

Mvh MedOrgChemist

En sammanställning kring vad jag hittills vaskat fram från Neurovive i patentliteraturen:

1. (WO2018091633) LIVER PRODRUGS OF MITOCHONDRIAL PROTON IONOPHORES

Delar lite fundamentala beskrivningar. Maskinöversättning till svenska gör att texten knappt är duglig, men ej perfekt, med avseende på språkkvalitet:

Lever prodroger av mitokondriella proton jonoforer

Uppfinningens område

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya lever metaboliseras prodrugs av mitokondriella pro-ton jonoforer (protonophores). Dessa föreningar klyvs från en inaktiv icke-koppling form i levern för att frigöra milda uncoupling medel som kan orsaka milda mitokondriell koppling, med potential vid behandling av alkoholfria steatohepatit (NASH) och / alkoholfria fettlever (NAFLD). Uppfinningen hänför sig också till deras användning inom medicinen, särskilt vid behandling av alkoholfria fettlever (NAFLD) och alkoholfria steatohepatit (NASH). Uppfinningen hänför sig även till den specifika användningen av salicylanilid inom medicinen, särskilt vid behandling av alkoholfria fettlever (NAFLD) och alkoholfria steatohepatit (NASH).

Uppfinningens bakgrund

Alkoholfri fettlever (NAFLD) påverkar upp till 30% av världens befolkning och är ett viktigt steg mot utvecklingen av alkoholfri steatohepatitis (NASH). Försök att minska förekomsten av NAFLD med farmakologiska medel har mötts med begränsad framgång.

Alkoholfri fettlever (NAFLD) är den vanligaste orsaken till remiss till kliniker lever och dess progressiva form alkoholfri steatohepatitis (NASH), kan leda till skrumplever och i slutstadiet leversjukdom. Mitokondriella protonophores, såsom dinitrofenol (DNP) har länge varit kända för att främja viktminskning och slag markörer av NAFLD och NASH i prekliniska modeller. Men trots sin potential, deras utveckling har varit begränsad på grund av deras giftighet. Syftet med denna studie var att undersöka en ny klass av lever riktade protonophores för in vitro koppling aktivitet och lämplighet som potentiell behandling av NAFLD och Nash.

Mitokondriella proton jonoforer eller uncouplers, såsom 2,4 dinitrofenol (DNP), har länge varit kända för att främja viktminskning. Men säkerhetsproblem ledde till att det är en av de första medlen förbjudna av FDA. Akut administrering av 20-50 mg / kg kroppsvikt kan vara dödliga (Hsaio et al, 2005 Clin Toxicol (Phila) 43 (4):.. 281-285), med den stora akut toxicitet kommer från hypertermi, genom frånkoppling i muskel vävnad (Simkins, 1937 J Am Med Assoc 108:. 21 10-21 17 ). Kronisk toxicitet kan inkludera Cata-racts, benmärg, CNS och CVS biverkningar (Public Health Service, US Department of Health and Human Services (1995). “Toxikologisk Profil dinitrofenoler”.

Myndigheten för giftiga ämnen och Disease Registry) (Bushke 1947 American Journal of Ophthalmology Volym 30, Issue 1 1 november 1947, sidorna 1356-1368).

Både DNP i dricksvatten (Goldgof et al, 2014 J Biol Chem 2014 jul 1 1; 289 (28):.. 19.341-19.350 ) och formuleringar med kontrollerad frisättning av DNP har visats ha potential vid behandling av NAFLD och besläktade sjukdomar. Dagliga administreringar omvända NAFLD, insulinresistens, T2D, NASH, och leverfibros hos råttor utan detekterbar toxicitet (Perry et al, 2015 Science 2015 mar 13; 347 (6227):.. 1253-1256). Emellertid denna behandling krävs mycket noggrann övervakning och dosjustering för att bibehålla plasmakoncentrationer av DNP i intervallet 1-5uM och undvika toxicitet.

Andra uncouplers har också visat sig lovande, såsom salsalat, som sågs för att stimulera brun fettvävnad andning oberoende av UCP1 (Smith et al, 2016, Diabetes 2016 Nov; 65 (1 1).: 3352-3361 ).

Enkla eter prodrugs av DNP har också beskrivits (WO2015 / 031.598).

Salicylanilid, även känd som 2-hydroxi- / V-fenylbensamid, används som ett topiskt antifungalt och fungicid (US 2.485.339). Substituerade salicylanilider, har visat sig ha frånkoppling aktivitet (se S13 i Terada 1990 Environ Health Perspect 1990 juli, 87:. 213-218). Emellertid har den stora majoriteten av terapeutisk utveckling (särskilt som antihelminthics) varit på substituerade salicylanilider (såsom S13, niclosamine, oxi-clozanide och rafoxanid), som har utvecklats som antihelminthic läkemedel (Swan Jl S.Afr.vet.Ass. ( 1999) 70 (2): 61-70).

Vi har upptäckt att en effektiv lever riktad frisättning av protonophores kan genereras via en fosfat prodrug kemi där klyvningsmekanismen utlöses av metabola enzymer betydligt vanligare i levern. Det är fördelaktigt att rikta protonophore delen och frikopplande aktivitet till levern, vilket leder till en positiv effekt på levermetabolism, NAFLD eller NASH, kontra aktiviteten i andra organ, vilket kan leda till toxicitet (såsom hypertermi).

Vi har också upptäckt att salicylanilid är en potent, låg toxicitet protonophore med lämpliga egenskaper och har en betydande potential för behandling av NASH och / eller NAFLD, diabetes och / eller viktförlust. I synnerhet, har det hög permeabilitet, oral biotillgänglighet och är naturligt leverinriktade efter oral dosering. Dessa egenskaper är alla fördelaktiga för ett medel för behandling av NAFLD eller NASH, speciellt med avseende på fokuserings exponering till målorganen och minska toxicitet för andra organ. Sålunda, i vissa av föreningarna enligt uppfinningen, är den salicylanilid strukturen en del av strukturen.

Dessutom kan icke-nitro innehållande protonophore molekyldelar vara fördelaktigt eftersom de kan leda till en minskning i toxicitet, såsom en reduktion i utvecklingen av grå starr.

Följaktligen finns det ett behov av att tillhandahålla lever riktade prodroger av proton jonoforer med förbättrade egenskaper för att behandla NAFLD och / eller NASH.

Beskrivning av uppfinningen

Föreliggande uppfinning beskriver leverinriktade prodrugs av protonophores. Dessa har ingen eller begränsad koppling på landets doseras tillstånd, men klyvs av leverenzymer, såsom de som finns i mikrosomer att generera aktiva uncouplers.

En fördel med föreningarna enligt uppfinningen är därför deras reducerad frikopplande aktivitet i den doserade tillstånd kontra formen frigörs efter levermetabolism.

En annan fördel med föreningarna enligt uppfinningen är deras förbättrade tolerabilitet. Andra fördelar innefattar ökad levermetabolism och minskad plasma eller muskelmetabolism.

Länk till källdata:

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2018091633&recNum=1&maxRec=114&office=&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&queryString=FP%3A%28Neurovive%29&tab=PCTDescription

Not: Fler delar följer

Dec 16 2017

CESI was shocked to learn that the Serstech AB rocket has returned to planet earth.

Serstech AB was early celebrated for its world class technology and strategy. During this era, CESI was not aware of the company´s existance.

Last year when the gigantic Asian order was press released, a friend bought shares during the Serstech AB rocket launch. CESI was informed about the company but did not have the courage to but shares at the +120 % intraday level, despite the press release of a gigantic order that in fact was larger than the Serstech market cap.

Now for the first time, CESI defined an excellent risk/reward as the planned for Jan 2018 share rights issue at 1.15 SEK surprisingly and suddenly almost match the current share price at 1.27 SEK. Two old shares allows for one new and the offer seems to be valid until Jan 9. Thus CESI will pay an average 1.23 SEK per share ((1.27+1.27+1.15)/3).

Serstech key events

So, CESI entered Serstech AB at the current price level (1.27 SEK) with the plan to fully join the share rights issue. Another less important trigger for this relatively early entry was the following: With great luck, an order from the Swedish Armed Forces could be announced as an investor bate during the share right issue subscribtion time slot. Obviously, for this jackpot scenario, great luck is needed 🙂

About Serstech:

“Serstech’s focus is within identification of explosives, narcotics, hazardous substances and Chemical Warfare Agents. With an easy-to-use solution, serstech is committed to help users identify potentially harmful substances and build chemical knowledge leading to better decisions and actions.

Chemical identification, our products reflect us. Today, Serstech combines spectroscopy techniques with advanced algorithm know-how to bring user friendly chemical identification to customers around the world. Our instrument is robust, compact and handheld.”

Very interestingly, Serstech has also been in focus at Milipol for best cybersecurity solution:

“Milipol in Paris is the world’s leading security event with about 1000 exhibitors, 160 international delegations and 25,000+ visitors. For the first time ever, Milipol has initiated a prize to promote innovation. It will be given to the most innovative entrepreneur providing Cyber Solutions in the Fight against Crime. Today, three of the exhibitors have been nominated and Serstech is proud to be one of them”

Primarily, CESI has browsed through all press releases from Serstech AB and a collection of key events is shared above. Furthermore,  an old blog post was digested:

https://www.redeye.se/arena/posts/serstech-serstech-potentiell-raket

Disclaimer: In Swedish above and below


 

Best Regards, CESI

The author, Cutting Edge Science Invest is a new Serstech share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into  accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice. 

What Is thermoplastic polymers and in what ways are Nexam Chemical improving the properties of the materials? One methodology will be described in this blog post.

A multitude of our popular plastics are defined as thermoplastics which means that upon recycling , their molecular properties does not change as the plastic is melted and reused (according to definition and in theory). Examples are PE, PP, PTFE (Teflon), ABS and polyamide (nylon).

A very easily digested full pedagogic description is available here:

https://sciencing.com/thermoplastic-polymer-5552849.html

Another example of a thermoplastic is PET (polyethyleneterephtalate) which is used in composite sandwich constructions and light weight construction materials. The company Armacell is active in this business with sustainability in focus (recycling of PET bottles):

https://local.armacell.com/en/armaform-pet-foam-cores/

CESI has already highlighted that according to the Q2 Nexam Chemical interim report, Armacell will use Nexam proprietary technology in the next generation PET foam:

“The delivery agreement that we signed with Armacell last quarter is about to, with some delay, find its practical form. Armacell will use NEXAMITE® in its ArmaFORM® PET-foam to achieve increased efficiency” Source link. Statement found on page 2.

The explanation to the repeated CESI highlight is the following finding: A new Nexam patent application was published a few days ago (November 22, 2017). The described invention relates to a process for increasing the melt strength of a thermoplastic polyester and to mitigate degradation of the polyester during melting.

The common (?) degradation issues of PET is pedagogically described in this open access article by Venkatachalam et. al.:

“The main degradations that can occur include thermal degradation, oxidative degradation and hydrolytic degradation. Radiation induced or photo degradation leading to free radical reactions and enzymatic catalysed reactions leading to logical degradation are also possible. In addition to these there can be chemical degradation reaction of polyester initiated by specific chemicals like glycol, ammonia or amines or other such reagents. Besides these there can be weathering ageing which could be the combined effect of exposure to temperature, moisture, chemical, UV and visible light and other conditions such as exposure to grease, oil. Polyester can also undergo stress induced degradation reactions when subjected to mechanical stress. The degradation of polyester can lead to several changes in the articles made out of the polymer. These changes include discoloration, chain scissions resulting in reduced molecular weight, formation of acetaldehyde and cross-links or gel formation and fish-eye formation in films.
The thermal and thermo oxidative results in poor processibility and performance
characteristics in the products. Discoloration is due to the formation of various
chromophoric systems following prolonged thermal treatment at elevated temperatures.
This becomes a problem when the optical requirements of the polymer are very high, such as in packaging applications.”

Let´s look at some quotes from the following new Nexam patent application…

EP3246349 PROCESS FOR INCREASING THE MELT STRENGTH OF A THERMOPLASTIC POLYMER

Publication Date:22.11.2017

Applicant: Nexam Chemical AB

Source link here (most easily digested if downloaded)

“However, especially thermoplastic polyesters, but also to some extent aliphatic polyamides, suffer from having a narrow processing window, thereby typically requiring specialized processing equipment. This is related to the melt rheology of thermoplastic polyesters. Thermoplastic polyesters typically have low melt viscosity, low melt strength, and low melt elasticity.”

[CESI: see blue font below for “rheology” explanations]

“[0012] By using PETA, rather than pyromellitic dianhydride (PMDA) commonly used in the art, the melt strength of thermoplastic polyesters could be considerably increased. By use of the same combination, i.e. PET A and a bisoxazoline, also the melt strength of polyamides, e.g. aliphatic polyamides, and thermoplastic polyurethanes, could be improved.

[0013] Further and importantly, the rate of the thermomechanical degradation seen in melt mixing of thermoplastic polyesters was considerably decreased compared to PBO/PMDA-systems, as can be seen from Fig. 1. For applications with longer residence times, such as residence times exceeding 10 minutes, this is a clear advantage, as the thermomechanical degradation is quite rapid for PBO/PMDA-systems. A typical example of an application with longer residence time is extrusion foaming of PET. polyesters was considerably decreased compared to PBO/PMDA-systems, as can be seen from Fig. 1.

CESI:  Nexam specify a large number of polyester polymer substrates and additives:

“According to an embodiment, the thermoplastic polymer is thus a polyester. The polyester is typically an aliphatic polyester or a semi aromatic polyester. The polyester may be selected from the group consisting of polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), polytrimethylene terephthalate (PTT), 30 polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), and polyethylene naphthale (PEN). Specifically, the polyester employed may be a semi aromatic polyester. Examples of aliphatic polyesters include polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), polycaprolactone (PCL), polyethylene adipate (PEA), and polyhydroxyalkanoate (PHA), e.g. poly-3-hydroxyvalerate (PHV), poly-4-hydroxybutyrate (P4HB), and poly-3-hydroxy propionate (P3HP). Examples of semi aromatic polyesters include polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), polypropylene 35 terephthalate (PPT), polybutylene terephthalate (PBT), and polytrimethylene terephthalate (PTT). Further, the semiaromatic polyester may be a co-polymer of PET, PBT, or PEN.

Thus, also a nucleating agent, such as talc, kaolin, silica gel, orTi02, a flame retardant, such as a halogenated, charforming (like phosphorus-containing) or water-releasing compound, a plasticizer, a lubricant, such as an ester of a fatty acid, an impact modifier, insulation modifier, a pigment, a filler, an antioxidant, a UV-stabilizer and/or a color improver may be added to the thermoplastic polymer and melt mixed therewith.”

Fig 2 visualizes (see graph in link here) that…

At high frequencies> 100 rad/s (i.e. at high shear rate) the differences between the different formulations is relatively small, whereas at low frequencies <1 rad/s (i.e. at low shear rate) the complex viscosity of the PETA-PBO formulation is approximately at least one order of magnitude higher than the comparative examples. Further, the cross-over point, which was determined from the frequency sweep analysis, was significantly lower for Example 1 as compared to the Comparative Examples 1-4. Determination of cross-over point is a method used to evaluate the melt strength (ref J. Frankland, Plastics Technology Online 2013-05-28). Thus, the  melt strength of the PETA-PBO formulation is superior compared to that of the comparative examples. Further, this confirms that pressure in the extruder may be used as a semi-quantitative measure of the melt strength, as the shear rate in the current experiments is about 6 rad/s in the extruder

The claim comprehends a number of polymides: PA6, PA 11, PA 12, PA46, PA41 0, 50 PA66, PA61 0, PA612, PA 1010, PA 1012, and PA 1212.

[CESI: Again, a polyamide is equivalent to nylon: https://en.wikipedia.org/wiki/Nylon]

And interestingly, the following article are stated in the final section of the patent application as a “document considered to be relevant”:

https://www.ptonline.com/articles/additives-multi-purpose-modifiers-pump-up-properties-of-virgin-recycled-plastics

Furthermore, the Armacell patent EP 2 163 577 A1 is exemplified.

In the ptonline link attached above,  a very interesting picture demonstrating the (potential) impact of Nexam technology is found (Nexam treated polymer vs untreated)

About Rheology- the science of deformation and flow of materials

Explanation of the unit rad/s found in the Nexam Chemical melt strength comparison plot:

  • Wikipedia (“shear rate unit” search): The SI unitof measurement for shear rate is s−1, expressed as “reciprocal seconds” or “inverse seconds
  • Wikipedia (“rad/s” search): In physics, the angular velocity of an object is the rate of change of its angular displacementwith respect to time. The SI unit of angular velocity is radians per second.

CESI Conclusion: It´s simply the frequency/velocity of the flow expressed in a more complicated way. Thus, it should directly correlate to the speed of the extrusion (the continuous manufacturing of plastics)

The link below describes fundamentals of Rheology in a pedagogic way: http://www.polydynamics.com/Rheology.pdf

CESI Learnings:

  • The higher the shear rate, the easier it is to force polymers to flow through dies and process equipment.”
  • When a force is acting tangentially on a surface, the corresponding stress is referred to as shear stress. Normal stress (=normal pressure) = when a force is perpendicular to a surface
  • Viscosity = Shear stress / shear rate (= a higher shear rate equals a lower viscosity)
  • Shear rate = Velocity / h (hight in the case of flow through 2 planes)
  • With careful rheological measurements, it is possible to determine whether, or under what conditions, a material will be processable. Blend ratios, or additive quantities necessary to facilitate processing can be determined. Many problems can be avoided by a thorough rheological characterization, before the material is introduced into the extruder hopper
  • With careful rheological measurements, it is possible to determine whether, or under what conditions, a material will be processable. Blend ratios, or additive quantities necessary to facilitate processing can be determined. Many problems can be avoided by a thorough rheological characterization, before the material is introduced into the extruder hopper

CESI rheology conclusion: So, rheology tells us that increased velocity (flow speed) will generally be beneficial for polymer processing up to the point shark skin (surface mattness) and melt fractures occurs as described in the article above.

In this patent application, Nexam demonstrate how melt strength can dramatically be increased even during slower speed (frequences,velocities, rad/s) and slow speed seems crucial for PET foam production and most importantly: The improvement is substantial – a full magnitude at < 1 rad/s (see page 14 here). The X axis unit “rad/s” was explained above (= frequency/ velocity/speed of the extrusion)

Thus, it seems that Nexam has solved/improved the melt strength in the “difficult slow extrusion PET foam case” by adding to Nexam product molecules that in fact result in a synergy effect As the key is to keep a high melt strength for an extended period of time as described here in the Nexam patent application quote:

[0058] Whereas system comprising PMDA or combinations of PMDA and PBO also are effective in reacting with PET to increase the melt strength (measured as increased pressured in the extruder), these systems are prone to quite rapidly cause degradation. For longer residence time, such as the ones typically used in e.g. foaming application, the final melt strength is thus significantly lower (cf. Fig. 1 and Table 4). However, as can be seen from Fig. 1 and Table 4, systems comprising combinations of PETA and PBO, may provide increased melt strength also for longer residence times as the melt strength declines far less rapidly. As can be seen in Fig. 1 for the PMDA, PMDA+PBO and PBO formulations, 20 the pressure reaches its maximum value in < 10 minutes and after that, it decreases with increasing time. For the PETA+PBO, on the other hand, the maximum pressure is obtained after> 10 minutes. Also, for the PETA+PBO formulation the pressure at the end of the experiment is significantly higher than for the comparative examples

The opposite easy case is the following scenario described at page 3 here: http://www.polydynamics.com/Rheology.pdf

“One remarkable property of polymeric liquids is their shear-thinning behavior (also known as pseudo-plastic behavior). If we increase the rate of shearing (i.e., extrude faster through a die), the viscosity becomes smaller [….] This reduction of viscosity is due to molecular alignments and disentanglements of the long polymer chains. As one author said in a recent article: “polymers love shear.” The higher the shear rate, the easier it is to force polymers to flow through dies and process equipment.”

Best regards, CESI

(Not skilled in the art of polymer chemistry but with an ambition to continuously gain learnings…)

The author, Cutting Edge Science Invest, is a Nexam Chemical share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into  accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice. 

After a long period of humble and neutral statements, the Nexam Chemical CEO currently sings in major key. With cash ~100 Million SEK, the songs seems trustworthy:

Disclaimer: Presentation in Swedish. See recent interim reports for hard facts. 

 

The recent audiocasts also contain a lot of interesting information:

https://tv.streamfabriken.com/nexam-chemical-q3-2017

https://tv.streamfabriken.com/nexam-chemicals-q2-2017

Not only within its own internal patent portfolio, but also within the public external patent application landscape, Nexam Chemical seems healthy:

Slide1

Despite continued delays from Armacell (commented above)…

02/22/2017

 

…substantial scientific leaps within the research pipeline (with subsequent external funding) has been taken by the CEO Anders Spetz during the year:

05/15/2017

 

This press release is conceptually very interesting as graphene is predicted to become the next industry “wonder material” [Source link]

Furthermore, within the presumable future Nylon business area that…

09/21/2017

 

…vibrates well with the sheer CESI speculation that Nylon crosslinking using Nexam proprietary molecules eventually will be a reality (in industrial scale). Within the Nylon area, BASF is still presumably a Nexam partner due to (CESI speculation again):

  • The patent application previously commented here [Source link]
  • The Statement from Nexam in the original press release announcing the exclusivity agreement termination: “The collaboration will however continue between the parties and test material based on BASF’s polyamide 66 and Nexam Chemical’s additives will be tested in components by e.g. the automotive industry” )

 

Very interestingly, Nexam also attracted interest from the electronics industry:

10/17/2017

Nexam Chemical will early next year start supplying material to a new Japanese customer within the focus area high performance polymers, and thereby opening a new high performance segment – solutions for semiconductors.

The customer, a leading Japanese manufacturer of semiconductor materials, has for a long time collaborated with Nexam Chemical to produce materials that meet the high standards of semiconductor encapsulation materials. Semiconductors are included in the components of most of the electronics we currently have around us, e.g. mobile phones, computers etc. As components become smaller, the demand on heat resistance have increased. Nexam Chemical has materials that fit well for these requests.

”So far we have been focused on high temperature composites in the high performance area. We now have a first customer within semiconductors and we see opportunities for interesting projects together with several players, which in in the long run can lead to business. Initially it is about smaller volumes, but with a potential to develop further. This is a new exciting area where Nexam Chemical’s technology can create value for the material manufacturers” says Anders Spetz CEO at Nexam Chemical.

“The interest from the companies developing semiconductors is mainly based on that Nexam Chemical´s material and products enable curing at lower temperatures. The polymeric materials included in the semiconductors are cured in a later stage of the manufacturing process and therefore needs to be done at a lower temperature so that other parts are undamaged. As the industry moves towards smaller and smaller components, the temperature in the components are often higher during usage. Therefore, temperature-resistant materials like polyimide are needed. However, polyimide must normally be cured at fairly high temperatures, but with the help of NEXIMID®, the temperature can be reduced with up to 100 degrees Celsius. A significant difference” says Masaki Shimada at Kadotoku, Nexam Chemical´s distributor in Japan.

Another proof of principle of valuable product molecules is the announcement that Maverick has placed a first decent size order. Maverick is a producer of high temperature polyimide resins for the aerospace industry

0/26/2017

Nexam Chemical has received an order from Maverick with a value amounting to approximately SEK 5.3 million for NEXIMID®. The order will delivered according to call-off from the customer during 2018.

NEXMID® can be used to manufacture polyimide resin, which is an essential component in temperature resistant composites. Composites containing NEXIMID® is used in environments where extensive material stress and high temperature put extreme requirements on the material. The application area is mainly within advanced aircraft, space and other areas where the performance requirements on the materials are the highest.

“The order from Maverick is a confirmation that our solution add high value and that we have a strong offer within the high performance area. We are happy to see an increase in the order volume, which is promising for the future and we continuously work with the customer to provide new solutions that can generate additional value to their growing business”, says Anders Spetz, CEO.

Most importantly, new evidence that Nexam product molecules are viable is the following important press release. Despite the initial small order, this order should be defined as a proof of concept order:

11/07/2017

Diab, a global leader within core materials for various types of demanding composite constructions has placed its first major order of NEXAMITE®-based masterbatch. The order value amounts to approximately SEK 600 thousand and delivery will take place during the fourth quarter.

 

The launch of high performance PET-foam has started, with NEXAMITE®-technology forming an essential part. The PET-foam contains Nexam Chemical’s property enhancing additive NEXAMITE®, delivered in masterbatch formulation. Using NEXAMITE® in masterbatch formulation simplifies customers production process and secures a consistent product quality in the customers existing production equipment.

“I am very pleased that we now see the results from our development cooperation with Diab. It is a commercial breakthrough order for Nexam Chemical within the area PET-foam and I am convinced that we together with Diab has developed really strong products, relevant for solar and wind energy, automotive and transport solutions, as well as advanced building constructions. We look forward to a continued good cooperation with Diab,” says Anders Spetz, CEO at Nexam Chemical.

Of great importance is the following detail: Nexam is able to deliver already during Q4.

Another milestone that not yet has solidified financial impact is the following announcement:

11/15/2017

Nexam Chemical has received a first order from one of the leaders within high performance PET-foam. The order value amounts to approximately SEK 400 thousand and will be delivered during the fourth quarter.

Nexam Chemical develops and manufacture property enhancing additives under the brand NEXAMITE®. NEXAMITE® is delivered in a pre-blended mix, a so-called masterbatch. Through masterbatch NEXAMITE® can be added to customers’ existing production equipment, which simplifies the production process and ensures a high and stable product quality. This is the third leading company within PET-foam manufacturing that Nexam Chemical deliver masterbatch to.

“It is very pleasing to see that our determined work now start to become fruitful. The customer has tested our products for some time and we have now been trusted in delivering the first volume going directly into their production of high performance PET-foam. We look forward to further deepen our cooperation for increased volumes in the future,” says Anders Spetz, CEO at Nexam Chemical.

Additional CESI blog posts are available here [Source link]. Personally, CESI is most interested in the PE pipe business segment reviewed here [Source link]

CESI has also refreshed his memory by re-reading all previous interim reports. A collection of information defined as interesting is attached below:

Slide2Slide3Slide4Slide5

And worth highlighting is also the namned partner in the recent successful MATPAX project:

11/14/2017

MATPAX, a two year Eurostars/Vinnova funded collaboration project between Nexam Chemical and two European project partners, has been completed according to plan. The aim was to develop new polyamide resins and a new manufacturing process with the goal to address light weight applications within, for example the electronic and automotive industry. Based on the positive results so far, the partners have agreed to further develop the technology.

The main focus of the project was to develop a system solution comprising a tailored resin, with embedded reactive functionality (cross-linkers), and a production process to manufacture crosslinked parts from this resin. The test results displayed significantly enhanced mechanical properties. These results create opportunities for new applications where, for instance product performance could be retained in parts made with less material than existing products – enabling weight reduction.

“The MATPAX-project was successful and the participants are optimistic about this technology. We are developing a new solution with an interesting future and we have gained a lot new knowledge about plastics materials development”, says Dane Momcilovic, CTO.

For more information about the project visit www.vinnova.se (only in Swedish). Nexam Chemical has received half of the project cost as contribution from Vinnova. Total contribution received during the project amounts to approximately SEK 2.4 million.

Partner info:

http://www.emsgrivory.com/en/about-ems-grivory/about-ems-grivory/ems-grivory-at-a-glance/

EMS Grivory product overview:

http://www.emsgrivory.com/en/products-markets/products/product-overview/

Best regards, CESI

The author, Cutting Edge Science Invest, is a Nexam Chemical share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into  accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice. 

One of Polyone´s business verticals is “Specialty Engineered Materials”.

Below is a quote from the company´s  homepage (source link)

“A leading provider of specialty polymer formulations, services and solutions for designers, assemblers and processors of thermoplastic materials across a wide variety of markets and end-use applications. Our product portfolio, which we believe to be one of the most diverse in our industry, includes specialty formulated, high-performance polymer materials that are manufactured using thermoplastic resins and elastomers, which are then combined with advanced polymer additives, reinforcement, filler, colorant and /or biomaterial technologies.”

With +7000 associates, the company´s distribution comprehends “more than 3,500 grades of engineering and commodity grade resins, including PolyOne-produced solutions, PolyOne Distribution principally serves the North American and Asian markets. Products are sold to more than 6,000 custom injection molders and extruders who, in turn, convert them into plastic parts that are sold to end-users in a wide range of industries. Representing over 25 major suppliers, PolyOne Distribution offers a broad product portfolio, just-in-time delivery from multiple stocking locations and local technical support. Recent expansion in Central America and Asia has bolstered PolyOne distribution’s ability to serve the specialized needs of customers globally.

In the following work resulting in a patent application which subsequently was published in July 28 2016, Nexam Chemical was stated as the commercial source in “TABLE-US-00002” (see source link below).  

Source link

Application Number: 15024833 Application Date: 24.09.2014
Publication Number: 20160215095 Publication Date: 28.07.2016

Patent application title (US20160215095):

PREPARATION OF IMIDE OLIGOMERS VIA CONCURRENT REACTIVE EXTRUSION

Patent application abstract:

“Reactive extrusion can be used in a continuous, solvent-less preparation of imide oligomers involving two competing reactions among three ingredients, the first reaction between a dianhydride and a diamine and the second reaction between an endcap and the same diamine. The imide oligomer can form a composite via conventional production methods or via formation of a film from imide oligomer re-melted in an extruder before being impregnated into tape or fabric.”

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US175460705&recNum=10&maxRec=79&office=&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&queryString=ALL%3A%28Nexam%29&tab=PCTDescription

More interestingly, Polyone seems to be a perfect customer. Why? Well, let´s look at the product portfolio. A bullish CESI believes it might be reasonable that Polyone is “generally interested” to boost internal technology and properties of products where possible.

 

CESI speculative conclusion: Potentially, Polyone might be one of the “later generation” customers. Time will tell.

Best regards, C.E.S.I.

The author, Cutting Edge Science Invest, is a positively biased Nexam Chemical share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice. 

Findings like these makes CESI believe that the positive statements from the CEO Anders Spetz is based on fundamental progress and near future acceleration of turnaround and subsequent revenue. The Q2 report burnrate of approximately 5 MSEK (of total cash ~138 M SEK) was positively explained with “cost associated with stockpiling”.

WO 2017098179 A1
Publication date: June 15, 2017
Reactive compositions made from semi-crystalline amino polyamide prepolymer and unsaturated extender for thermoplastic composite materials

Source link : https://www.google.com/patents/WO2017098179A1?cl=en

Composite materials and, more particularly, composite materials comprising a polymeric matrix impregnated reinforcing fibers are increasingly used in many technical fields, especially in aeronautical applications, aerospace, wind, automobile , rail, marine. These applications mainly require composites with high mechanical performance, especially at high operating temperatures and with structural lightweight parts by weight relative to the metal and recyclable equivalent parts.

“To improve the impregnation of reinforcing fibers in the case of a thermoplastic composite material, reactive compositions precursors of the composite material based on a reactive prepolymer and a coreactive chain extender them have been proposed.
Preparation of polyamide polymer by chain extension with an extender a2)
Of the oligomer 1 above dried and ground is mixed in the solid state with 4- anhydride (methyl ethynyl) phthalic (APME, Mn = 186.2 g / mol) sold under the name ® A32 Nexamite by the company Nexam Chemical anhydride or trimellitic phenyl ethynyl (PETA, Mn = 276.3 g / mol) sold under the name Nexamite A56 ® by the company Nexam Chemical at different molar ratios a2) / NH2. The amounts are calculated so that the mixing weight is equal to 12 g.”

About Arkema:

+19000 employees and total sales roughly in the range of € 7 billion (!)

https://www.arkema.com/en/arkema-group/organization/
https://www.arkema.com/en/investor-relations/financials/key-figures/

 

Best regards, C.E.S.I.

The author, Cutting Edge Science Invest, is a positively biased Nexam Chemical share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice. 

I was exceptionally impressed by Anders Spetz positive presentation of the Nexam Chemical Q2 interim report (Swedish language in audiocast presentation below)

https://tv.streamfabriken.com/nexam-chemicals-q2-2017

A completely new generation of polyethylene pipes in collaboration with one of the world´s largest company (large steps taken during the summer). A large number of customers has now entered qualification processes.

Within polyester foam (PET foam), completely new products have been developed jointly with the largest companies.

Within high performance, the development is also positive. Ongoing collaboration projects within aviation and internal product development have resulted in new products.

In the Q2 report, the CEO Anders Spetz stated that Armacell will in fact use Nexamite in its PET foam! Mr Market has still not reacted. I did.

http://www.nexamchemical.com/Investors/Press-releases/Pressmeddelande/?releaseid=2643669

According to the CEO, the company have managed to achieve the commercialization phase milestone and the company is now preparing for large volume orders (REACH certification and planning for masterbatch scale up). Funding was also recently granted for graphene research (a promising and hyped wonder material of a number of reasons according to industry consensus).

http://www.nexamchemical.com/Investors/Press-releases/Pressmeddelande/?releaseid=2559456

About graphene:

https://www.theguardian.com/science/2013/nov/26/graphene-molecule-potential-wonder-material

In addition, I regained motivation to actively follow events with direct- or indirect connection to the Nexam chemical business and emerging innovation, primarily via the patent domain. This resulted in the following minor hit:
Obviously, the following new patent application commenting Nexamite and the subsequent google search identifying the main applicant Martin Weinberg is of no direct impact for my opinion about Nexam Chemical´s chance to accelerate business. Still, and in waiting mode for the large customer´s ongoing tests, I define the following information as a nice receipt of the Nexam Chemical technology. Martin Weinberg, CEO of Xamax, seems to appreciate Nexamite. Presumably, Xamax is a small existing customer or alternatively a near future small customer.

Company and staff:

https://xamax.com/
https://xamax.com/our-team/

The following patent application was published July 20, 2017 (and Martin is one of two applicants).

[0038] Non-limiting examples of cross-linkers that can be used to form the present cross-linked aliphatic polyamide are commercially available from Nexam Chemical Holding AB, Scheelevagen 19, 223 63 LUND, Sweden. Nexam Chemical currently markets five different cross-linkers for different curing temperatures: NEXIMID® 100 (PEP A; e.g., Phenylethynyl phtalic anhydride), NEXIMID® 200 (EPA; e.g., ethynyl phtalic anhydride), NEXIMID ®300 (PETA; e.g., 5-(3-phenylpropioloyl)isobenzofuran-l ,3-dione), NEXIMID® 400 (EBPA; e.g., 5,5′-(ethyne-l,2-diyl)bis(isobenzofuran-l,3-dione), NEXIMID®500 (MEPA; e.g., 4-methylethynyl phthalic anhydride), and NEXAMITE® PBO (e.g., 1,3-phenylene-bis-oxazoline). NEXIMID® 300 (PETA) and NEXIMID®500 (MEPA) are particularly useful cross-linkers for aliphatic polyamides due to their lower reaction temperatures. NEXAMITE® PBO, which can act as an acid scavenger, can also be used to further stabilize aliphatic polyamide against acid attacks.

Patent application source link

Best regards, C.E.S.I.

The author, Cutting Edge Science Invest, is a positively biased Nexam Chemical share holder. Cutting Edge Science Invest can not guarantee, or take into accountability, the content of truth and accuracy of the information in this article/post.Thus, Cutting Edge Science Invest requires that a possible reader gather complimentary information if any type of investment in the company described above is considered. Cutting Edge Science Invest provides personally biased information and at best also “general information and opinions”. The article/post does not contain professional investment advice.